Agoniści GLP-1 a ryzyko sercowo-nerkowe w cukrzycy typu 2: rola BMI w modyfikacji efektu

Cukrzyca typu 2 pozostaje jedną z głównych przyczyn chorobowości i zgonów na świecie, a kluczową składową jej obciążenia są powikłania sercowo-naczyniowe i nerkowe. W ostatniej dekadzie agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1 RA) wysunęli się na pierwszy plan terapii, oferując poza kontrolą glikemii także potencjalne korzyści kardiologiczne i nefrologiczne. Nie jest jednak jasne, czy siła tych korzyści zależy od masy ciała. Najnowsza praca zespołu Tien-Hsing Chen, En-Hao Hu, Dong-Yi Chen i wsp., opublikowana w JAMA Network Open, dostarcza ważnych danych na temat różnic w efektach GLP-1 RA w obrębie odmiennych kategorii wskaźnika masy ciała (BMI) u pacjentów z cukrzycą typu 2.

Autorzy, ośrodki i czasopismo

Badanie przeprowadzono w ramach systemu Chang Gung Medical Foundation, z wykorzystaniem wieloośrodkowej bazy elektronicznej dokumentacji medycznej Chang Gung Research Database obejmującej szpitale Chang Gung Memorial Hospital w Tajwanie. Współautorami pracy są m.in. Tien-Hsing Chen, MD; En-Hao Hu, MD; oraz Dong-Yi Chen, MD, PhD, reprezentujący ośrodki kliniczne i akademickie powiązane z Chang Gung Medical Foundation. Artykuł ukazał się w JAMA Network Open (Original Investigation, sekcja Diabetes and Endocrinology) jako publikacja open access.

Cel badania

Celem była ocena, czy stosowanie GLP-1 RA u dorosłych z cukrzycą typu 2 wiąże się z korzyściami w zakresie głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) i wyników nerkowych oraz czy zależą one od kategorii BMI. Dodatkowym celem było określenie, czy zależności te utrzymują się w szerokim wachlarzu analiz wrażliwości.

Projekt i metody

Autorzy zastosowali retrospektywny, wieloośrodkowy projekt kohortowy typu „new-user, active comparator”. Porównano pacjentów rozpoczynających terapię GLP-1 RA ze starannie dobraną grupą kontrolną otrzymującą inhibitory dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4i) — klasę uznawaną za względnie neutralną pod względem wpływu na układ sercowo-naczyniowy i nerki. Do analizy włączono chorych z pierwszą receptą na GLP-1 RA lub DPP-4i między 2011 a 2022 rokiem. Kluczowe wykluczenia obejmowały m.in. wiek <20 lat, cukrzycę typu 1, niewydolność serca z obniżoną frakcją wyrzutową (<40%), wcześniejsze leczenie inhibitorami SGLT2, brak danych wyjściowych (HbA1c, BMI), krótki follow-up (<90 dni) oraz wczesną zmianę terapii.

Dobór porównywalnych grup osiągnięto poprzez dopasowanie 1:1 z wykorzystaniem propensity score (nearest-neighbor, kaliper 0,2), przeprowadzone osobno w warstwach BMI <25 kg/m² i ≥25 kg/m². Różnice resztkowe oceniano przy użyciu znormalizowanych różnic średnich. Zgony sercowo-naczyniowe analizowano modelami Coxa, a zdarzenia niefatalne w modelach Fine’a–Graya z uwzględnieniem konkurencyjnego ryzyka zgonu. Efekt modyfikacji przez BMI weryfikowano w ujęciu ciągłym dzięki ograniczonym splajnom sześciennym. Analizy prowadzono w SAS 9.4 (dopasowanie) i R 4.3.2 (splajny; pakiety rms, interactionRCS).

Punkty końcowe

Punktem końcowym pierwotnym były MACE (zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca, udar niedokrwienny, hospitalizacja z powodu niewydolności serca — HHF) oraz złożony punkt nerkowy (spadek szacowanego przesączania kłębuszkowego [eGFR] ≥50% lub przejście do dializoterapii). Wtórnie oceniano m.in. śmiertelność całkowitą, przyjęcia z powodu zakażeń i jakiejkolwiek przyczyny, zdarzenia kończynowe (MALE), hipoglikemię, DKA/HHS i zapalenie trzustki. Dane o zgonach łączono z rejestrem narodowym.

Charakterystyka populacji i leczenie

Spośród 97 156 dorosłych z cukrzycą typu 2 spełniających kryteria wstępne po dopasowaniu uzyskano 7200 pacjentów (po 1:1), z czego 1841 par z BMI <25 i 5359 par z BMI ≥25. Średni wiek wynosił 57,4 ± 14,2 roku, a kobiety stanowiły 51,9% populacji. Najczęściej stosowanymi GLP-1 RA były dulaglutyd i liraglutyd, następnie semaglutyd, stałe połączenie lizyksenatyd + insulina glargine (Soliqua) oraz rzadziej egzanyd.

Wyniki sercowo-naczyniowe

W obserwacji trwającej średnio 3,1 ± 2,4 roku nie stwierdzono istotnych różnic w ryzyku składowych MACE w warstwie BMI <25 (łączny MACE: HR 0,96; 95% CI 0,77–1,20). Odmiennie w warstwie BMI ≥25 stosowanie GLP-1 RA wiązało się z istotną redukcją MACE (6,3% vs 7,8%; HR 0,79; 95% CI 0,68–0,91), w tym wyraźnie mniejszym ryzykiem zgonu sercowo-naczyniowego (1,4% vs 2,2%; HR 0,62; 95% CI 0,46–0,83) i hospitalizacji z powodu niewydolności serca (2,9% vs 3,8%; SHR 0,77; 95% CI 0,62–0,94). Analiza ograniczonymi splajnami sześciennymi wykazała rosnącą wielkość efektu kardiologicznego wraz ze wzrostem BMI, co potwierdza hipotezę modyfikacji efektu przez masę ciała.

Wyniki nerkowe

Korzyści nerkowe były spójne w obu warstwach BMI. W grupie BMI <25 GLP-1 RA redukowały ryzyko spadku eGFR ≥50% (SHR 0,75; 95% CI 0,62–0,90) i rozpoczęcia dializoterapii (SHR 0,66; 95% CI 0,49–0,88). Analogiczne, choć nieco słabsze efekty obserwowano w BMI ≥25 (spadek eGFR ≥50%: SHR 0,88; 95% CI 0,79–0,98; dializa: SHR 0,79; 95% CI 0,66–0,95). Wyniki te wskazują, że nefroprotekcja związana z GLP-1 RA jest w dużej mierze niezależna od BMI.

Wyniki wtórne i bezpieczeństwo

Stosowanie GLP-1 RA wiązało się z niższą śmiertelnością całkowitą (BMI <25: HR 0,64; 95% CI 0,52–0,79; BMI ≥25: HR 0,61; 95% CI 0,53–0,71), mniejszą liczbą przyjęć z powodu zakażeń (BMI <25: SHR 0,85; 95% CI 0,72–0,99; BMI ≥25: SHR 0,84; 95% CI 0,76–0,92) oraz mniejszą liczbą hospitalizacji z jakiejkolwiek przyczyny. Jednocześnie odnotowano wzrost ryzyka hipoglikemii (BMI <25: SHR 1,57; 95% CI 1,12–2,21; BMI ≥25: SHR 1,31; 95% CI 1,05–1,63) oraz kwasicy ketonowej/zespołu hiperglikemiczno-hiperosmolarnego (BMI <25: SHR 1,39; 95% CI 1,11–1,74; BMI ≥25: SHR 1,30; 95% CI 1,13–1,50). Podwyższone ryzyko niepożądanych zdarzeń glikemicznych należy brać pod uwagę zwłaszcza przy terapii skojarzonej.

Analizy wrażliwości

Szeroki zestaw analiz wrażliwości (m.in. porównania poszczególnych GLP-1 RA, stratyfikacja według wcześniejszego stosowania SGLT2i oraz jednoczesnej insulinoterapii, wykluczenie tiazydolidynedionów i pacjentów z zapaleniem trzustki, IPTW, wielokrotna imputacja braków danych) potwierdził trwałość głównych obserwacji: zależne od BMI korzyści sercowo-naczyniowe oraz względną niezależność korzyści nerkowych od BMI. W podgrupie chorych leczonych równolegle insuliną efekty korzystne były szczególnie wyraźne, co może odzwierciedlać większą wrażliwość tej wysokiego ryzyka populacji na plejotropowe działania GLP-1 RA.

Możliwe mechanizmy i interpretacja

Autorzy dyskutują, że u pacjentów z nadwagą i otyłością występuje nasilona insulinooporność, dysfunkcja adipocytów i przewlekły stan zapalny, sprzyjające powikłaniom sercowo-naczyniowym. GLP-1 RA wpływają na te osie wielotorowo: poprawiają wrażliwość insulinową w mięśniach i tkance tłuszczowej, normalizują przekazy między tkanką tłuszczową a wątrobą, zmniejszają stłuszczenie wątroby, modulują profil lipidowy (LDL-C, cholesterol całkowity, triglicerydy) i obniżają ciśnienie tętnicze poprzez działania naczyniorozszerzające i natriurezę. W sferze nerkowej, niezależnie od masy ciała, GLP-1 mogą ograniczać hiperfiltrację kłębuszkową, hamować wymiennik sodowo-wodorowy w cewkach bliższych, redukować zapalenie i włóknienie nerek, co znajduje odzwierciedlenie w spójnych, „niezależnych od BMI” korzyściach nefroprotekcyjnych.

Ograniczenia

Jako badanie obserwacyjne, analiza jest podatna na selekcję, resztkowe zakłócenie i odwróconą przyczynowość. Mimo dopasowania PS i licznych analiz wrażliwości nie można wykluczyć wpływu niezmierzonych czynników (styl życia, status socjoekonomiczny, dynamika leczenia, zmienne zależne od czasu). Źródło danych ogranicza uogólnienie wyników do populacji spoza Tajwanu. Adherencję szacowano na podstawie realizacji recept, co nie zawsze odzwierciedla realne przyjmowanie leków.

Implikacje kliniczne

W praktyce wyniki wspierają stratyfikację wg BMI przy decyzjach dotyczących GLP-1 RA u chorych z cukrzycą typu 2: u pacjentów z BMI ≥25 należy oczekiwać wyraźniejszych korzyści kardiologicznych (w tym redukcji zgonów sercowo-naczyniowych i HHF), podczas gdy nefroprotekcja utrzymuje się niezależnie od BMI. Jednocześnie wymagane jest staranne monitorowanie bezpieczeństwa metabolicznego, szczególnie gdy GLP-1 RA łączone są z innymi lekami hipoglikemizującymi. W populacjach z niższym BMI korzyści sercowo-naczyniowe nie są oczywiste — zasadna może być większa ostrożność i indywidualizacja celów terapii. Konieczne są randomizowane badania ukierunkowane na chorych z HFpEF i niższym BMI oraz prace mechanistyczne wyjaśniające modulację efektów przez skład ciała.

Źródło: JAMA Network Open, GLP-1 RAs and Cardiovascular and Kidney Outcomes by Body Mass Index in Type 2 Diabetes
DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2025.30952