Agoniści receptora GLP-1 a hospitalizacje związane z alkoholem i innymi substancjami

W dużym szwedzkim badaniu rejestrowym obejmującym ponad 167 tys. osób z cukrzycą typu 2 stosowanie agonistów receptora GLP-1 wiązało się z rzadszymi hospitalizacjami związanymi z zaburzeniami używania alkoholu lub innych substancji. W przypadku hospitalizacji związanych z alkoholem korzystna zależność pozostawała widoczna przez pierwszych sześć miesięcy po zakończeniu leczenia, ale nie była już statystycznie potwierdzona między szóstym a dwunastym miesiącem. Autorzy podkreślają jednak, że obserwacyjny charakter badania nie pozwala stwierdzić, iż leki z grupy GLP-1 bezpośrednio zapobiegają takim hospitalizacjom.

W artykule:

• Dlaczego analizuje się wpływ agonistów receptora GLP-1 na zachowania związane z używaniem substancji
• Jak zaprojektowano szwedzkie badanie rejestrowe
• Jakie wyniki uzyskano podczas stosowania leków
• Co działo się w pierwszych miesiącach po zakończeniu terapii
• Jakie znaczenie kliniczne mogą mieć obserwowane zależności
• Dlaczego badanie nie dowodzi związku przyczynowo-skutkowego

Agoniści receptora GLP-1 a zaburzenia używania alkoholu i innych substancji

Osoby z cukrzycą typu 2 były rzadziej hospitalizowane z powodu zaburzeń używania alkoholu lub innych substancji w okresach, w których otrzymywały agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1, czyli GLP-1. Takie wyniki przyniosło duże szwedzkie badanie rejestrowe przeprowadzone z udziałem naukowców z Zentralinstitut für Seelische Gesundheit.

Badacze po raz pierwszy szczegółowo ocenili również, jak obserwowane zależności zmieniały się po zakończeniu stosowania leków. W odniesieniu do hospitalizacji związanych z alkoholem zmniejszenie częstości przyjęć do szpitala pozostawało statystycznie wykrywalne przez pierwszych sześć miesięcy po odstawieniu terapii. Między szóstym a dwunastym miesiącem po jej zakończeniu zależność ta nie była już jednak statystycznie potwierdzona.

Wyniki badania opublikowano w czasopiśmie The Lancet Psychiatry.

Dlaczego badacze zainteresowali się lekami z grupy GLP-1

Agoniści receptora GLP-1 są lekami opracowanymi pierwotnie z myślą o leczeniu cukrzycy typu 2. Obecnie część preparatów z tej grupy stosuje się również w leczeniu otyłości. W mediach bywają one potocznie określane jako „zastrzyki odchudzające”, jednak jest to uproszczone określenie obejmujące leki o konkretnych wskazaniach, profilu działania i możliwych działaniach niepożądanych.

W ostatnich latach w badaniach przedklinicznych, klinicznych i obserwacyjnych pojawiały się sygnały wskazujące, że leki oddziałujące na receptor GLP-1 mogą wpływać nie tylko na gospodarkę glukozową, apetyt i masę ciała, lecz również na zachowania związane z nagrodą, pragnieniem substancji i ich konsumpcją. Dotyczyło to między innymi alkoholu oraz innych substancji psychoaktywnych.

Nie było jednak jasne, czy potencjalne zależności obserwowane podczas leczenia utrzymują się po odstawieniu leków. To zagadnienie ma szczególne znaczenie, ponieważ terapia agonistami receptora GLP-1 nie zawsze jest kontynuowana długoterminowo. Może zostać zakończona między innymi z powodu działań niepożądanych, kosztów, ograniczonej dostępności, zmiany wskazań klinicznych albo decyzji pacjenta.

Dane ponad 167 tys. osób z cukrzycą typu 2

Autorzy badania przeanalizowali informacje pochodzące ze szwedzkich rejestrów ochrony zdrowia. Analiza objęła 167 026 osób z cukrzycą typu 2. Było to jedno z największych dotychczasowych badań dotyczących możliwego związku między stosowaniem agonistów receptora GLP-1 a hospitalizacjami wynikającymi z zaburzeń używania alkoholu lub innych substancji.

Zastosowano obserwacyjny schemat analizy wewnątrzosobniczej. Oznacza to, że badacze porównywali różne okresy w życiu tych samych osób: czas, w którym pacjenci otrzymywali agonistów receptora GLP-1, oraz okresy, w których nie byli leczeni lekami z tej grupy.

Takie podejście może częściowo ograniczać wpływ stałych cech różniących poszczególne osoby, ponieważ każdy uczestnik jest w pewnym sensie porównywany sam ze sobą. Nie eliminuje ono jednak wszystkich źródeł zakłóceń. W czasie mogą zmieniać się między innymi stan zdrowia, nasilenie chorób współistniejących, sytuacja społeczna, korzystanie z opieki psychiatrycznej, stosowanie innych leków oraz wzorce spożywania alkoholu lub przyjmowania substancji.

Oprócz okresów aktywnego leczenia autorzy ocenili dwa przedziały czasowe po odstawieniu agonistów receptora GLP-1:

• pierwsze sześć miesięcy po zakończeniu leczenia,
• okres od ponad sześciu do dwunastu miesięcy po odstawieniu terapii.

Mniej hospitalizacji podczas leczenia agonistami receptora GLP-1

W okresach stosowania agonistów receptora GLP-1 odnotowywano mniej hospitalizacji związanych zarówno z zaburzeniami używania alkoholu, jak i z zaburzeniami używania innych substancji niż w okresach, w których te same osoby nie otrzymywały omawianych leków.

Wynik ten wskazuje na czasowy związek między leczeniem a mniejszą częstością hospitalizacji z analizowanych przyczyn. Nie oznacza jednak automatycznie, że to działanie farmakologiczne leków doprowadziło do ograniczenia ryzyka. W badaniu obserwacyjnym nie można wykluczyć wpływu zmian stanu klinicznego, zachowań zdrowotnych, kontaktu z systemem ochrony zdrowia lub innych terapii stosowanych równolegle.

Hospitalizacja jest ponadto punktem końcowym odzwierciedlającym przede wszystkim ciężkie lub ostre zdarzenia kliniczne. Rejestry hospitalizacji nie pozwalają bezpośrednio ocenić wszystkich zmian w ilości spożywanego alkoholu, częstości używania substancji, natężeniu głodu substancji, funkcjonowaniu społecznym ani gotowości do podjęcia leczenia uzależnienia.

Co obserwowano po zakończeniu leczenia

Hospitalizacje związane z alkoholem

W przypadku hospitalizacji związanych z zaburzeniami używania alkoholu korzystna zależność pozostawała statystycznie wykrywalna w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po zakończeniu stosowania agonistów receptora GLP-1.

Między szóstym a dwunastym miesiącem po odstawieniu terapii autorzy nie stwierdzili już statystycznie wiarygodnego potwierdzenia wcześniej obserwowanego zmniejszenia częstości hospitalizacji. Może to wskazywać, że związek obserwowany podczas leczenia nie jest trwały i z czasem ulega osłabieniu.

Nie należy jednak interpretować tego wyniku jako dowodu, że dokładnie po sześciu miesiącach dochodzi do utraty działania leku. Granice czasowe wynikały ze sposobu zaplanowania analizy, a brak istotności statystycznej nie jest równoznaczny z udowodnieniem całkowitego braku efektu. Wynik informuje jedynie, że w analizowanym okresie dane nie dostarczyły wystarczająco mocnego potwierdzenia wcześniejszej zależności.

Hospitalizacje związane z innymi substancjami

Inaczej przedstawiały się wyniki dotyczące hospitalizacji związanych z zaburzeniami używania innych substancji. Po odstawieniu agonistów receptora GLP-1 nie wykazano statystycznie istotnej zależności ani w pierwszych sześciu miesiącach, ani w okresie od ponad sześciu do dwunastu miesięcy po zakończeniu leczenia.

Oznacza to, że w dostępnych danych związek obserwowany podczas aktywnej terapii nie pozostawał wyraźnie widoczny po jej zakończeniu. Wynik ten nie przesądza jednak, czy potencjalny wpływ leków jest krótkotrwały, czy też obserwowane podczas leczenia zależności wynikały częściowo z innych czynników.

Możliwe znaczenie kliniczne wyników

Prof. Dr. Dr. Patrick Bach, kierownik grupy badawczej w Zentralinstitut für Seelische Gesundheit i pierwszy autor publikacji, wskazał, że wcześniej niewiele było wiadomo o zmianach obserwowanych po zakończeniu terapii. Zdaniem badacza wyniki sugerują, że zależności te nie utrzymują się trwale i mogą osłabiać się w ciągu roku od odstawienia leku.

Autorzy interpretują uzyskane dane jako wskazówkę, że ewentualny wpływ tej klasy leków na zachowania związane z używaniem substancji może być odwracalny. Nie oznacza to jednak potwierdzenia określonego mechanizmu biologicznego ani skuteczności agonistów receptora GLP-1 w leczeniu uzależnień.

Badacze zwracają uwagę na potrzebę starannego monitorowania pacjentów po zakończeniu terapii. Jeżeli u chorego współistnieje zaburzenie używania alkoholu albo innych substancji, odstawienie agonisty receptora GLP-1 nie powinno oznaczać zakończenia obserwacji klinicznej ani ograniczenia dostępu do leczenia psychiatrycznego i terapii uzależnień.

Jednocześnie decyzji o kontynuowaniu lub odstawieniu leku nie należy opierać wyłącznie na wynikach tej analizy. Agoniści receptora GLP-1 powinni być stosowani zgodnie z zarejestrowanymi wskazaniami, charakterystyką produktu leczniczego i indywidualną oceną korzyści oraz ryzyka.

Badanie nie dowodzi związku przyczynowo-skutkowego

Autorzy jednoznacznie podkreślili, że była to analiza obserwacyjna. Na jej podstawie nie można stwierdzić, że agoniści receptora GLP-1 bezpośrednio zmniejszają spożycie alkoholu, ograniczają używanie innych substancji albo zapobiegają hospitalizacjom z powodu zaburzeń związanych z ich używaniem.

W badaniu wykorzystano dane rejestrowe, które są szczególnie użyteczne do analizy dużych populacji i zdarzeń występujących w rzeczywistej praktyce klinicznej. Rejestry nie zawierają jednak pełnych informacji o wszystkich okolicznościach wpływających na ryzyko hospitalizacji.

Na wyniki mogły oddziaływać między innymi:

• zmiany nasilenia cukrzycy i innych chorób współistniejących,
• różnice w korzystaniu z opieki medycznej przed rozpoczęciem i podczas leczenia,
• jednoczesne stosowanie innych leków,
• zmiany masy ciała, stanu metabolicznego i ogólnego funkcjonowania,
• leczenie psychiatryczne lub terapia zaburzeń używania substancji,
• zmiany społeczne i behawioralne niezwiązane bezpośrednio z farmakoterapią.

W analizie uwzględniono wyłącznie osoby z cukrzycą typu 2. Nie wiadomo zatem, czy podobne zależności występowałyby u osób bez cukrzycy, u pacjentów leczonych wyłącznie z powodu otyłości albo w populacjach objętych specjalistycznym leczeniem uzależnień.

Potrzebne są dalsze badania kliniczne

Wyniki szwedzkiej analizy wzmacniają przesłanki uzasadniające dalsze badania nad możliwym zastosowaniem agonistów receptora GLP-1 w zaburzeniach używania alkoholu i innych substancji. Nie stanowią jednak podstawy do wprowadzenia tych leków jako standardowej terapii uzależnień.

Do oceny skuteczności konieczne są odpowiednio zaprojektowane badania z randomizacją, w których leki z grupy GLP-1 zostaną porównane z placebo lub standardowym postępowaniem. Badania takie powinny uwzględniać nie tylko hospitalizacje, lecz również ilość i częstość używania substancji, okresy abstynencji, nawroty, głód substancji, jakość życia, bezpieczeństwo terapii oraz utrzymywanie się efektów po zakończeniu leczenia.

Istotne będzie także ustalenie, czy ewentualne działanie różni się pomiędzy poszczególnymi substancjami i preparatami z grupy agonistów receptora GLP-1 oraz czy zależy od dawki, czasu leczenia, redukcji masy ciała albo wyjściowego nasilenia zaburzenia używania substancji.

Najważniejszy wniosek

W badaniu rejestrowym obejmującym 167 026 osób z cukrzycą typu 2 leczenie agonistami receptora GLP-1 wiązało się z rzadszymi hospitalizacjami związanymi z alkoholem i innymi substancjami. W odniesieniu do hospitalizacji alkoholowych zależność pozostawała widoczna przez pierwszych sześć miesięcy po zakończeniu terapii, ale nie była już statystycznie potwierdzona w kolejnych sześciu miesiącach.

Wyniki sugerują, że potencjalne korzyści obserwowane podczas leczenia mogą nie utrzymywać się długoterminowo po odstawieniu leków. Ze względu na obserwacyjny projekt badania nie można jednak rozstrzygnąć, czy za zmniejszenie liczby hospitalizacji odpowiadało bezpośrednie działanie agonistów receptora GLP-1.

Źródło: The Lancet Psychiatry, „Association of GLP-1 receptor agonists with alcohol use disorder-related and substance use disorder-related hospital admissions during treatment and after discontinuation: a Swedish register-based within-individual observational study”.
DOI: https://doi.org/10.1016/S2215-0366(26)00172-0