Badania nad nowym białkiem dają nadzieję na skuteczniejsze leczenie kwasicy ketonowej u chorych na cukrzycę

Naukowiec z University of Houston odkrył, że klucz do skuteczniejszego leczenia cukrzycowej kwasicy ketonowej (DKA) może leżeć w regulacji poziomu ciał ketonowych u pacjentów z cukrzycą oraz poprawie ich wydolności fizycznej. Odkrycie to może okazać się przełomowe dla 20–30% spośród 830 milionów osób z cukrzycą na świecie, u których rozwija się kwasica ketonowa – stan zagrażający życiu, jeśli nie zostanie odpowiednio leczony.

Większość ludzi zna pojęcie ketonów – małych cząsteczek energetycznych wytwarzanych przez wątrobę, gdy organizmowi brakuje glukozy. Około 12,9 miliona Amerykanów stosuje dietę ketogeniczną (tzw. „keto”), a globalny rynek produktów ketogenicznych wyceniany jest na ponad 10 miliardów dolarów. W diecie tej ogranicza się węglowodany i cukry, co zmusza organizm do spalania tłuszczu w celu wytwarzania energii. W umiarkowanych ilościach ketony są bezpieczne, jednak ich nadmiar może prowadzić do toksycznych zmian w organizmie.

Nowy cel terapeutyczny: białko MEF2Dα2

Zespół badawczy kierowany przez dr. Raviego K. Singha, adiunkta farmakologii w College of Pharmacy na University of Houston, wykazał, że białko regulujące metabolizm mięśni – MEF2Dα2 – może odgrywać kluczową rolę w redukcji wysokich poziomów ketonów i poprawie zdolności wysiłkowej pacjentów.

Tuż po urodzeniu w mięśniach szkieletowych tworzy się specyficzna izoforma białka o nazwie MEF2Dα2, powstająca w wyniku tzw. alternatywnego składania genu (ang. alternative splicing). Jest to odmiana białka MEF2D, które uczestniczy w rozwoju mięśni. W przeciwieństwie do MEF2D, które działa w wielu narządach, MEF2Dα2 występuje wyłącznie w mięśniach – tkance stanowiącej ok. 40% masy ciała i będącej jednym z głównych konsumentów ciał ketonowych w stanie spoczynku.

Badacze wykorzystali technologię edycji genów CRISPR/Cas9 – tzw. „nożyczki genetyczne” – aby zbadać funkcję MEF2Dα2.

„Nasze wyniki identyfikują nową rolę izoformy MEF2Dα2 w regulacji utleniania ciał ketonowych w mięśniach szkieletowych, wydolności fizycznej i poziomów ketonów w organizmie” – pisze Singh w czasopiśmie EMBO Reports. „Dotychczas zakładano, że jeśli ketony są obecne we krwi, zostaną automatycznie wykorzystane przez narządy obwodowe. Nasze badania pokazują, że optymalne wykorzystanie ketonów w mięśniach szkieletowych zależy od obecności izoformy MEF2Dα2.”

Kiedy zespół badawczy wyłączył gen MEF2Dα2 za pomocą technologii CRISPR, stwierdzono zmniejszoną ekspresję enzymów odpowiedzialnych za spalanie ketonów w mięśniach, co ograniczyło zdolność mięśni do wykorzystywania ketonów jako źródła energii. Dodatkowo, osobniki pozbawione MEF2Dα2 wykazywały mniejszą wydolność biegową.

„Zmniejszone wykorzystanie ketonów przez mięśnie szkieletowe prowadziło do wzrostu ich stężenia we krwi po wysiłku fizycznym oraz po spożyciu diety wysokotłuszczowej typu keto. W przyszłości nasze odkrycia mogą posłużyć do zwiększenia wydolności wysiłkowej lub obniżenia poziomu ketonów u pacjentów z cukrzycą, co przełoży się na lepsze wyniki zdrowotne” – podsumował Singh.

W badaniach uczestniczyli również naukowcy z University of Houston College of Pharmacy: Xuan Ji; z Medical College of Wisconsin: Sushil Kumar, Hina Iqbal, Brittany Mis, Devanshi Dave, Suresh Kumar, Jacob Besler i Ranjan Dash; oraz z Oregon Health & Science University: Xiangnan Guan i Zheng Xia.

Źródło: EMBO Reports, University of Houston