Badanie ujawnia odmienne mechanizmy działania tirzepatydu i semaglutydu

Nowe badania na zwierzętach, zaprezentowane podczas tegorocznego Europejskiego Kongresu Otyłości (ECO) w Maladze (Hiszpania, 11–14 maja), wykazały, że tirzepatyd i semaglutyd wywołują różne zmiany metaboliczne. Tirzepatyd tymczasowo zwiększa wydatkowanie energii, podczas gdy semaglutyd początkowo je zmniejsza. Co istotne, największe zmiany metaboliczne pojawiają się bezpośrednio po rozpoczęciu terapii i szybko zanikają po jej zakończeniu.

Leki przeciwotyłościowe, takie jak tirzepatyd i semaglutyd, wykazują duży potencjał w redukcji masy ciała oraz poprawie zdrowia metabolicznego. Są to agoniści receptora GLP-1 (GLP-1RA), a w przypadku tirzepatydu – również agoniści receptora GIP, które głównie działają poprzez hamowanie apetytu oraz poprawę gospodarki glukozowej.

Jak wyjaśnia współautor badania, dr Simone Bossi z działu badań farmakologicznych w firmie Gubra (Dania), „masa ciała zależy w dużej mierze od bilansu między ilością spożytej energii a wydatkiem energetycznym. Spożywanie większej ilości kalorii niż się spala prowadzi do przyrostu masy ciała, natomiast odwrotny bilans sprzyja jej redukcji. Wiadomo, że tirzepatyd i semaglutyd przesuwają bilans energetyczny na niekorzyść, zmniejszając apetyt i ilość spożywanego pokarmu.”

Jednak dotychczas niewiele było wiadomo na temat ich ostrych i długoterminowych efektów w zakresie wydatku energetycznego oraz metabolicznych adaptacji organizmu po zakończeniu leczenia.

Opis badania
W badaniu wykorzystano 24 myszy w tym samym wieku, które przez 20 tygodni karmiono dietą wysokotłuszczową. Następnie podzielono je na trzy grupy (po 8 myszy): grupa kontrolna (bez leczenia), grupa otrzymująca semaglutyd (10 nmol/kg) oraz grupa otrzymująca tirzepatyd (10 nmol/kg). Leczenie trwało 4 tygodnie, podawano lek raz dziennie. Po zakończeniu terapii zastosowano dwutygodniowy okres „washout”, utrzymując dietę wysokotłuszczową przez cały czas.

Wydatkowanie energii monitorowano w czasie rzeczywistym metodą kalorymetrii pośredniej (pomiar zużycia tlenu i wydychanego dwutlenku węgla), równocześnie mierząc spożycie pokarmu i wody oraz poziom aktywności fizycznej. Badanie prowadzono w warunkach termoneutralnych, by wyeliminować wpływ termogenezy indukowanej zimnem.

Po 4 tygodniach myszy z grupy kontrolnej przybrały średnio 2,7 g, natomiast te leczone tirzepatydem i semaglutydem straciły odpowiednio 15,6 g i 8,3 g, przy czym największy efekt odnotowano w pierwszym tygodniu. Oba leki znacząco zmniejszyły również ilość spożywanego pokarmu.

Różnice w wydatkowaniu energii
Po czterech dniach terapii tirzepatydem zaobserwowano istotny wzrost wydatkowania energii, który utrzymywał się przez drugi tydzień, po czym stopniowo malał. Co istotne, efekt ten nie był związany ze wzrostem aktywności fizycznej, co wskazuje na bezpośrednie działanie metaboliczne. Jednak po odstawieniu leku nie zaobserwowano trwałych różnic metabolicznych – myszy zaczęły spożywać więcej pokarmu.

W przypadku semaglutydu zaobserwowano spadek wydatku energetycznego w pierwszych trzech dniach terapii, który następnie wrócił do poziomu kontrolnego.

„Gdy ludzie tracą dużo masy ciała, ich organizm często zaczyna zużywać mniej energii, co utrudnia utrzymanie efektów leczenia” – zauważa dr Bossi. – „U myszy leczonych semaglutydem zaobserwowano właśnie taki efekt spowolnienia spalania energii w trakcie utraty masy ciała.”

Oba leki spowodowały jednak zmniejszenie wskaźnika wymiany oddechowej (RER) w pierwszych dwóch tygodniach terapii, co sugeruje zwiększenie utleniania tłuszczów i zmniejszenie utleniania węglowodanów. Po trzech tygodniach RER wrócił do poziomu wyjściowego, lecz wzrósł ponownie w okresie „washout”, gdy myszy zwiększyły spożycie pokarmu.

Wnioski i kierunki dalszych badań
Według dr Bossi, „nasze wyniki wskazują na odmienne adaptacje metaboliczne w odpowiedzi na leczenie semaglutydem i tirzepatydem. Oba leki prowadzą do znacznej utraty masy ciała oraz zwiększenia utleniania tłuszczów, ale semaglutyd początkowo spowalnia spalanie energii, natomiast tirzepatyd je tymczasowo zwiększa. To początkowe zwiększenie wydatku energetycznego może tłumaczyć silniejszy efekt redukcji masy ciała przy tirzepatydzie.”

Badacze wskazują, że wyniki te otwierają nowe możliwości badawcze, które mogą doprowadzić do opracowania skuteczniejszych terapii wspomagających długoterminowe utrzymanie masy ciała poprzez zwiększenie wydatku energetycznego.

Źródło: European Association for the Study of Obesity