Doustna insulina coraz bliżej praktyki klinicznej dzięki technologii peptydowej

Przez ponad sto lat doustna insulina była uznawana za terapię „marzeń” w leczeniu cukrzycy. Jej kliniczne zastosowanie pozostawało jednak poza zasięgiem ze względu na intensywną degradację enzymatyczną w przewodzie pokarmowym oraz brak wyspecjalizowanego mechanizmu transportu jelitowego dla tego hormonu peptydowego. W konsekwencji większość pacjentów z cukrzycą wymagających insulinoterapii jest skazana na codzienne iniekcje podskórne, co istotnie obniża jakość życia i utrudnia długoterminową adherencję do leczenia.

Zespół badawczy z Kumamoto University, kierowany przez dr. Shingo Ito, profesora nadzwyczajnego, opracował nowatorską platformę dostarczania leków opartą na cyklicznym peptydzie zdolnym do przenikania przez nabłonek jelita cienkiego, określanym jako peptyd DNP. Technologia ta umożliwia skuteczne doustne podawanie insuliny z zachowaniem jej aktywności biologicznej.

Dwie komplementarne strategie doustnego podawania insuliny

Badacze zidentyfikowali i potwierdzili skuteczność dwóch odrębnych, a zarazem uzupełniających się strategii ułatwiających jelitowe wchłanianie insuliny.

Pierwsza z nich, określana jako metoda mieszania oparta na oddziaływaniach niekowalencyjnych, polegała na prostym połączeniu zmodyfikowanego peptydu „D-DNP-V” z heksamerami insuliny stabilizowanymi jonami cynku. Doustne podanie takiej formulacji w kilku modelach cukrzycy — zarówno indukowanej chemicznie (myszy STZ), jak i genetycznej (myszy Kuma) — prowadziło do szybkiego obniżenia stężenia glukozy we krwi do wartości prawidłowych. Co istotne, stabilna kontrola glikemii była utrzymywana przy podawaniu raz na dobę przez trzy kolejne dni.

Druga strategia, metoda koniugacji oparta na wiązaniach kowalencyjnych, wykorzystywała chemię „click” do bezpośredniego sprzężenia peptydu DNP z cząsteczką insuliny, tworząc koniugat DNP–insulina. Uzyskane efekty hipoglikemizujące były porównywalne z metodą mieszania, co jednoznacznie potwierdziło aktywny, peptydozależny mechanizm transportu jelitowego insuliny.

Przełamanie bariery dawki

Dotychczasowe próby opracowania doustnej insuliny wymagały stosowania bardzo wysokich dawek, często przekraczających dziesięciokrotnie dawki podawane drogą podskórną, co czyniło je niepraktycznymi klinicznie. W omawianym badaniu osiągnięto farmakologiczną biodostępność na poziomie około 33–41% w porównaniu z iniekcją podskórną. Wynik ten oznacza znaczące zmniejszenie wymaganej dawki insuliny podawanej doustnie i stanowi kluczowy krok w kierunku realnego zastosowania klinicznego tej technologii.

Perspektywy kliniczne

„Iniekcje insuliny pozostają codziennym obciążeniem dla wielu pacjentów” — podkreśla dr Shingo Ito. „Nasza platforma oparta na peptydach otwiera nową drogę doustnego dostarczania insuliny i potencjalnie może znaleźć zastosowanie także w przypadku insulin długodziałających oraz innych biologicznych leków podawanych obecnie drogą iniekcji”.

Badanie opublikowano 24 listopada 2025 roku w międzynarodowym czasopiśmie Molecular Pharmaceutics. Zespół badawczy rozpoczął już kolejne etapy prac translacyjnych, obejmujące badania na dużych modelach zwierzęcych oraz w ludzkich systemach jelitowych.

Źródło: Molecular Pharmaceutics, Small intestine-permeable cyclic peptide-based technology enables efficient oral delivery and glycemic efficacy of zinc-stabilized insulin hexamer and its analogs in diabetic mice
DOI: http://dx.doi.org/10.1021/acs.molpharmaceut.5c00902