Szybciej działająca insulina aspart w CFRD: badacze ocenili podawanie po rozpoczęciu posiłku

Czy u dorosłych z cukrzycą związaną z mukowiscydozą dawkę insuliny posiłkowej można podać dopiero po rozpoczęciu jedzenia bez pogorszenia wyrównania glikemii? W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu krzyżowym fazy IV francuscy badacze porównali szybko działającą insulinę aspart podawaną bezpośrednio przed posiłkiem lub na jego początku z szybciej działającą insuliną aspart (ang. faster aspart; Fiasp), podawaną zgodnie z protokołem badania 20-30 minut po rozpoczęciu posiłku. Nie wykazano istotnej statystycznie różnicy w czasie w zakresie docelowym glikemii 70-180 mg/dl (TIR) ani w pozostałych podstawowych parametrach uzyskanych z ciągłego monitorowania glikemii, wartości HbA1c czy zapotrzebowaniu na insulinę. Badanie nie wykazało jednak formalnej równoważności obu sposobów leczenia.

W artykule:

• Dlaczego czas podania insuliny ma szczególne znaczenie w CFRD
• Autorzy i ośrodki uczestniczące w badaniu
• Jak zaprojektowano randomizowane badanie krzyżowe
• Wpływ obu sposobów leczenia na TIR i inne parametry CGM
• Znaczenie wyników w praktyce klinicznej
• Ograniczenia badania i właściwa interpretacja wyników

Dlaczego czas podania insuliny ma szczególne znaczenie w CFRD

Cukrzyca związana z mukowiscydozą (ang. cystic fibrosis-related diabetes, CFRD) jest jednym z najczęstszych pozapłucnych powikłań mukowiscydozy. Autorzy publikacji wskazują, że występuje u około 30-50% dorosłych osób z mukowiscydozą. Jej rozwój wiąże się z pogorszeniem czynności płuc, gorszym stanem odżywienia i większą śmiertelnością.

Wprowadzenie modulatorów CFTR, szczególnie skojarzenia eleksakaftoru, tezakaftoru i iwakaftoru, istotnie zmieniło przebieg mukowiscydozy. Wpływ tych leków na gospodarkę węglowodanową pozostaje jednak niejednorodny. U części pacjentów obserwowano poprawę wyrównania glikemii i zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę, ale u wielu osób z utrwaloną CFRD insulinoterapia pozostaje konieczna.

Jednym z praktycznych problemów leczenia CFRD jest trudność w przewidywaniu rzeczywistej wielkości posiłku. Apetyt może się zmieniać, a spożycie pokarmu może zależeć między innymi od objawów ze strony przewodu pokarmowego, tolerancji posiłków, ogólnego samopoczucia i znacznego obciążenia codziennym leczeniem mukowiscydozy.

W przypadku podawania insuliny przed posiłkiem dawkę trzeba obliczyć na podstawie przewidywanej ilości spożywanych węglowodanów. Jeśli pacjent zje mniej niż planował albo przerwie posiłek, podana wcześniej dawka może nie odpowiadać rzeczywistemu spożyciu. Możliwość podjęcia decyzji dotyczącej dawki dopiero po rozpoczęciu jedzenia może więc być w CFRD szczególnie użyteczna.

Francuskie badanie wieloośrodkowe

Autorami pracy byli Luc Rakotoarisoa, Pauline Mulette, Raphael Chiron, Sophie Ramel, Olivia Ronsin, Laurence Weiss, Nathalie Stremler, Asma Gabsi, Laurent Mely, Ismael Da Silva, Nicolas Meyer i Laurence Kessler.

Luc Rakotoarisoa i Laurence Kessler reprezentowali między innymi Adult Cystic Fibrosis Center oraz Endocrinology, Diabetes and Nutrition Department w University Hospital of Strasbourg, a także Inserm UMR 1260, Regenerative Nanomedicine, University of Strasbourg. W badaniu uczestniczyły również zespoły z Cystic Fibrosis Center w University Hospital w Reims, Cystic Fibrosis Center w University Hospital w Montpellier, Cystic Fibrosis Center of Perharidy w Roscoff, Adult Cystic Fibrosis Center w University Hospital w Marseille oraz innych francuskich ośrodków zajmujących się mukowiscydozą.

Za część metodologiczną i statystyczną odpowiadali między innymi Ismael Da Silva i Nicolas Meyer z Group Methods in Clinical Research w Strasbourg University Hospital. Nicolas Meyer był również związany z ICUBE, UMR 7357 oraz FHU Data-SURGE.

Praca została opublikowana online 1 września 2026 roku w czasopiśmie Diabetes Research and Clinical Practice. Badanie zostało sfinansowane przez francuskie stowarzyszenie pacjentów Vaincre la Mucoviscidose. Autorzy zadeklarowali brak znanych konkurencyjnych interesów finansowych lub relacji osobistych, które mogłyby wpływać na przedstawione wyniki.

Randomizowane badanie fazy IV w układzie krzyżowym

Było to otwarte, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne fazy IV przeprowadzone w układzie krzyżowym. Zastosowano dwie sekwencje i cztery kolejne okresy leczenia.

Porównywano dwa sposoby podawania insuliny posiłkowej:

• MT-FI – insulinę aspart podawaną bezpośrednio przed posiłkiem lub na jego początku;
• PP-UFI – szybciej działającą insulinę aspart, czyli faster aspart, podawaną zgodnie z protokołem badania 20-30 minut po rozpoczęciu posiłku.

Uczestników losowo przydzielano do jednej z dwóch sekwencji:

• MT-FI – PP-UFI – MT-FI – PP-UFI,
• PP-UFI – MT-FI – PP-UFI – MT-FI.

Każdy okres leczenia trwał 3 miesiące. Całkowity czas obserwacji wynosił więc 12 miesięcy. Zastosowanie układu krzyżowego umożliwiało porównywanie obu sposobów leczenia u tych samych uczestników.

Jak podawano insulinę?

W okresach MT-FI uczestnicy mieli podawać insulinę aspart bezpośrednio przed rozpoczęciem posiłku lub na jego początku. W okresach PP-UFI szybciej działającą insulinę aspart podawano 20-30 minut po rozpoczęciu posiłku.

Dawki insuliny ustalano na podstawie liczenia węglowodanów. Przelicznik insuliny na węglowodany oraz współczynnik wrażliwości na insulinę oceniono ponownie na początku badania, a następnie pozostawiono bez zmian. Nie zmieniano również docelowych wartości glikemii.

Osoby stosujące wielokrotne wstrzyknięcia insuliny albo pompy insulinowe kontynuowały dotychczasowy sposób podawania insuliny bazowej.

Jak monitorowano glikemię i podawanie insuliny?

Do ciągłego monitorowania glikemii wykorzystywano system FreeStyle Libre 2, a dane analizowano za pomocą platformy LibreView.

Podanie insuliny rejestrowano za pomocą wstrzykiwacza NovoPen Echo Plus z funkcją zapisu dawki i czasu jej podania. Pozwalało to podczas wizyt kontrolnych sprawdzać moment podania insuliny w odniesieniu do rozpoczęcia posiłku.

Uczestnicy rejestrowali również godzinę rozpoczęcia posiłku oraz ilość spożytych węglowodanów.

U osób z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki kontynuowano leczenie preparatami enzymów trzustkowych przed trzema głównymi posiłkami.

Pierwszorzędowym punktem końcowym był TIR

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas w zakresie docelowym glikemii 70-180 mg/dl, czyli TIR (ang. time in range). Parametr oceniano na podstawie danych z ostatnich dwóch tygodni każdego trzymiesięcznego okresu leczenia.

Drugorzędowe parametry uzyskane z CGM obejmowały:

• czas w wąskim zakresie docelowym glikemii 70-140 mg/dl (TITR),
• czas powyżej zakresu docelowego (TAR),
• czas poniżej zakresu docelowego (TBR),
• współczynnik zmienności glikemii,
• szczyt poposiłkowego stężenia glukozy,
• wskaźnik ryzyka glikemicznego (GRI).

Badacze analizowali ponadto wartość HbA1c, glikemię na czczo, stężenie peptydu C, zapotrzebowanie na insulinę, wskaźnik masy ciała (BMI) oraz parametry czynności płuc, w tym FEV1 i FVC wyrażone jako odsetek wartości należnej.

Do badania włączono 38 osób

Od 17 sierpnia 2020 roku do 20 stycznia 2024 roku do badania włączono 38 uczestników. Średni wiek wynosił 33 ± 11 lat, a średni czas trwania CFRD 12 ± 10 lat. Kobiety stanowiły 63% grupy.

Średni wskaźnik masy ciała wynosił 22,7 ± 4,3 kg/m². Średnia wartość FEV1 jako odsetek wartości należnej wynosiła 71 ± 25%, natomiast FVC 80 ± 23% wartości należnej.

Modulatory CFTR stosowało 21 z 38 uczestników, czyli 55% badanej grupy.

Wielokrotne wstrzyknięcia insuliny stosowało 25 osób, czyli 66%, natomiast 13 osób, czyli 34%, korzystało z pompy insulinowej. Mediana całkowitego dobowego zapotrzebowania na insulinę wynosiła wyjściowo 0,38 j./kg mc./dobę [0,27-0,55].

Średnia wartość HbA1c na początku badania wynosiła 6,7 ± 1,05%. Mediana TIR 70-180 mg/dl wynosiła 74% [68-83], a mediana czasu poniżej 70 mg/dl 4,1% [1,9-6,7]. Oznacza to, że badana grupa była już wyjściowo stosunkowo dobrze wyrównana pod względem glikemii.

U czterech uczestników nie było dostępnych danych CGM z początku badania. Zmodyfikowana analiza zgodna z intencją leczenia (mITT) obejmowała 34 osoby z dostępnym wyjściowym zapisem CGM i co najmniej jednym okresem leczenia. Analiza zgodna z protokołem obejmowała 21 uczestników, dla których dostępne były dane CGM ze wszystkich czterech okresów.

Nie wykazano istotnej różnicy w TIR

Po pierwszych 3 miesiącach mediana czasu w zakresie docelowym glikemii 70-180 mg/dl wynosiła 75% [60-84] podczas stosowania insuliny aspart podawanej przy posiłku oraz 74% [68-86] podczas stosowania szybciej działającej insuliny aspart po rozpoczęciu posiłku.

W ostatnim trzymiesięcznym okresie badania mediana TIR wynosiła odpowiednio 76% [61-87] i 72% [63-85].

Podstawowa analiza statystyczna uwzględniała jednak wszystkie dostępne powtarzane pomiary. Oszacowana średnia TIR wyniosła 75,8% podczas stosowania MT-FI oraz 74,7% podczas stosowania PP-UFI.

Nie stwierdzono również istotnego wpływu kolejnego okresu badania ani kolejności stosowania obu sposobów leczenia na TIR.

Pozostałe parametry CGM także nie różniły się istotnie

Oszacowany czas w wąskim zakresie docelowym glikemii 70-140 mg/dl wynosił 53,6% podczas MT-FI oraz 52,0% podczas PP-UFI.

Czas powyżej 180 mg/dl wynosił odpowiednio 18,0% i 19,3%, natomiast czas poniżej 70 mg/dl 4,0% i 3,8%. Czas poniżej 54 mg/dl wynosił odpowiednio 1,0% i 0,9%.

Nie wykazano istotnych różnic pomiędzy sposobami leczenia również w zakresie pozostałych głównych parametrów CGM, w tym czasu powyżej i poniżej zakresu docelowego oraz wskaźnika ryzyka glikemicznego.

Nie stwierdzono zwiększenia czasu spędzanego w hipoglikemii

Podawanie szybciej działającej insuliny aspart po rozpoczęciu posiłku nie wiązało się w badanej grupie ze zwiększeniem czasu spędzanego przy stężeniu glukozy poniżej 70 mg/dl ani poniżej 54 mg/dl.

W analizie zgodnej z protokołem odnotowano nominalnie istotną różnicę dotyczącą współczynnika zmienności glikemii, z p = 0,048. Wyniku tego nie należy jednak traktować jako potwierdzonej przewagi jednego sposobu leczenia. W podstawowej analizie mITT różnica nie osiągnęła istotności statystycznej, p = 0,070, a analizy drugorzędowych punktów końcowych miały charakter eksploracyjny i nie zastosowano korekty na wielokrotne porównania.

HbA1c i zapotrzebowanie na insulinę pozostawały podobne

Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy sposobami leczenia w zakresie HbA1c, glikemii na czczo ani stężenia peptydu C.

Nie różniły się również całkowite dobowe dawki insuliny ani dawki insuliny bazowej i posiłkowej.

Podobne pozostawały wskaźnik masy ciała oraz oceniane parametry czynności płuc, w tym FEV1 i FVC jako odsetek wartości należnej.

Autorzy nie stwierdzili pogorszenia wyrównania metabolicznego podczas stosowania szybciej działającej insuliny aspart po rozpoczęciu posiłku.

Przerwanie udziału i zdarzenia niepożądane

Jedenaście osób nie ukończyło pełnego protokołu badania. Pięć wycofało zgodę, dwie zostały wyłączone z powodu niespełnienia kryteriów włączenia, jedna rozpoczęła leczenie z wykorzystaniem systemu automatycznego podawania insuliny w zamkniętej pętli, a u dwóch osób wystąpił ból w miejscu wstrzyknięcia szybciej działającej insuliny aspart.

Odnotowano również jeden zgon, który według autorów nie był związany z protokołem badania.

Znaczenie wyników w praktyce klinicznej

Potencjalną korzyścią z późniejszego podania insuliny nie było zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę, ponieważ dawki stosowane podczas obu sposobów leczenia pozostawały podobne.

Znaczenie praktyczne może natomiast polegać na możliwości dobrania dawki insuliny posiłkowej do ilości węglowodanów rzeczywiście spożytych, zamiast opierania decyzji wyłącznie na ilości przewidywanej przed rozpoczęciem jedzenia.

Może to mieć szczególne znaczenie u osób z mukowiscydozą, u których apetyt, tolerancja pokarmu oraz wielkość spożywanego posiłku bywają trudne do przewidzenia.

Protokół badania nie jest automatycznie zaleceniem dotyczącym dawkowania

Autorzy podkreślają ponadto, że wyniki nie oznaczają, iż osoby z CFRD powinny rutynowo stosować dwa różne preparaty insuliny posiłkowej. Badanie dotyczyło przede wszystkim możliwości bardziej elastycznego ustalania momentu podania insuliny.

Brak istotnej różnicy nie oznacza udowodnienia równoważności

Najważniejszym ograniczeniem interpretacyjnym jest fakt, że badanie nie zostało zaprojektowane jako formalne badanie równoważności.

Stwierdzenie, że nie wykazano istotnej statystycznie różnicy pomiędzy sposobami leczenia, nie jest równoznaczne z udowodnieniem, że są one równoważne.

Docelową liczebność próby ustalono pragmatycznie na 40 osób ze względu na rzadkość CFRD i ograniczoną liczbę potencjalnych uczestników. Nie przeprowadzono formalnego obliczenia liczebności próby dla czterookresowego badania krzyżowego. Autorzy wskazali, że badanie miało ograniczoną moc do wykrywania niewielkich różnic pomiędzy sposobami leczenia.

Kolejnym ograniczeniem była stosunkowo dobra kontrola glikemii już na początku obserwacji. Mediana TIR wynosiła 74%, a średnia HbA1c 6,7%. Wyniki mogą więc nie odzwierciedlać sytuacji pacjentów z CFRD i znacznie gorszym wyrównaniem glikemii.

Istniała również nierównowaga pomiędzy dwiema sekwencjami randomizacji pod względem stosowania modulatorów CFTR. Leki te otrzymywało 83% uczestników jednej sekwencji i 30% drugiej, p = 0,027. Autorzy zwracają uwagę, że mogło to wpływać na część analiz dotyczących hipoglikemii.

Dokładne dawki preparatów enzymów trzustkowych i ich ewentualne zmiany w czasie badania nie były systematycznie rejestrowane, mimo że leczenie enzymatyczne może wpływać na poposiłkową odpowiedź glikemiczną.

Wstrzykiwacz z funkcją zapisu dawki umożliwiał sprawdzanie czasu podania insuliny, jednak dokładnego odstępu pomiędzy rozpoczęciem każdego posiłku a podaniem dawki nie analizowano ilościowo dla każdego posiłku. Przestrzeganie wyznaczonego czasu podawania insuliny nie było więc osobnym punktem końcowym badania.

Nie przeprowadzono również formalnej oceny jakości życia, wygody leczenia ani obciążenia związanego z terapią. Możliwa większa elastyczność dawkowania jest zatem interpretacją kliniczną wynikającą ze sposobu prowadzenia leczenia, a nie bezpośrednio zmierzonym wynikiem badania.

Co wynika z badania?

Randomizowane, wieloośrodkowe badanie krzyżowe wskazuje, że u dorosłych z cukrzycą związaną z mukowiscydozą podawanie szybciej działającej insuliny aspart po rozpoczęciu posiłku nie wiązało się z istotną statystycznie zmianą czasu w zakresie docelowym glikemii w porównaniu z insuliną aspart podawaną bezpośrednio przed posiłkiem lub na jego początku.

Nie wykazano istotnych różnic w TIR 70-180 mg/dl, najważniejszych drugorzędowych parametrach CGM, wartości HbA1c, zapotrzebowaniu na insulinę, BMI ani ocenianych parametrach czynności płuc. Nie stwierdzono również zwiększenia czasu spędzanego poniżej zakresu docelowego podczas stosowania insuliny po rozpoczęciu posiłku.

Wyniki wskazują, że taki sposób podawania szybciej działającej insuliny aspart może zwiększać elastyczność insulinoterapii u części dorosłych z CFRD, szczególnie gdy trudno przewidzieć rzeczywistą wielkość posiłku. Badanie nie stanowi jednak formalnego dowodu równoważności obu sposobów leczenia.