Jak metformina obniża poziom glukozy we krwi? Nowe dowody na udział mózgu w jej działaniu przeciwcukrzycowym
Mimo że metformina od ponad 60 lat stanowi podstawowy lek w leczeniu cukrzycy typu 2, naukowcy wciąż nie mają pełnego obrazu jej mechanizmu działania. Zespół badaczy z Baylor College of Medicine we współpracy z ośrodkami międzynarodowymi odkrył wcześniej nieznany mechanizm działania metforminy, w którym kluczową rolę odgrywa… mózg. Identyfikując nowy szlak neuronalny zaangażowany w działanie przeciwcukrzycowe metforminy, badacze otwierają nowe możliwości skuteczniejszego i bardziej precyzyjnego leczenia cukrzycy. Wyniki pracy opublikowano w czasopiśmie Science Advances.
– Powszechnie uważa się, że metformina obniża glikemię głównie poprzez zmniejszenie produkcji glukozy w wątrobie. Inne badania wskazują na jej działanie przez przewód pokarmowy – wyjaśnia dr Makoto Fukuda, profesor nadzwyczajny pediatrii i żywienia w Baylor College of Medicine, autor korespondencyjny publikacji. – My natomiast skupiliśmy się na mózgu, który jest dobrze znany jako nadrzędny regulator metabolizmu glukozy w całym organizmie. Chcieliśmy sprawdzić, czy i w jaki sposób mózg uczestniczy w działaniu metforminy.
Zespół badawczy skoncentrował się na małym białku o nazwie Rap1, obecnym w określonym rejonie mózgu – jądrze brzuszno-przyśrodkowym podwzgórza (VMH). Odkryto, że zdolność metforminy do obniżania poziomu glukozy przy klinicznie stosowanych dawkach zależy od wyłączenia Rap1 właśnie w tym obszarze mózgu.
Aby to sprawdzić, laboratorium dr Fukudy wykorzystało zmodyfikowane genetycznie myszy pozbawione Rap1 w rejonie VMH. Zwierzęta karmiono wysokotłuszczową dietą, aby wywołać stan przypominający cukrzycę typu 2. Po podaniu im niskich dawek metforminy, lek nie obniżył poziomu glukozy. Inne leki przeciwcukrzycowe, jak insulina czy agoniści GLP-1, nadal były skuteczne.
Aby dodatkowo potwierdzić rolę mózgu, naukowcy podali niewielkie ilości metforminy bezpośrednio do mózgu myszy z cukrzycą. Efektem był istotny spadek glikemii, nawet przy dawkach tysiące razy niższych niż stosowane doustnie.
– Badaliśmy także, które komórki nerwowe w VMH pośredniczą w działaniu metforminy – relacjonuje Fukuda. – Odkryliśmy, że neurony SF1 aktywują się po podaniu metforminy do mózgu, co sugeruje ich bezpośrednie zaangażowanie.
Wykorzystując skrawki mózgu, badacze rejestrowali aktywność elektryczną tych neuronów. Metformina pobudzała większość z nich, ale tylko wtedy, gdy obecne było białko Rap1. U myszy pozbawionych Rap1 w tych neuronach metformina nie wywoływała żadnych efektów, co dowodzi, że Rap1 jest niezbędne do aktywacji neuronalnej i działania przeciwcukrzycowego leku.
– To odkrycie zmienia nasze postrzeganie metforminy – komentuje dr Fukuda. – Działa ona nie tylko w wątrobie czy jelitach, ale również w mózgu. Co więcej, mózg reaguje na znacznie niższe stężenia leku niż inne narządy.
Choć niewiele leków przeciwcukrzycowych działa bezpośrednio na ośrodkowy układ nerwowy, niniejsze badanie pokazuje, że metformina od zawsze działała również w mózgu. – Te wyniki otwierają drogę do opracowania nowych terapii cukrzycy, które będą celować w ten konkretny szlak mózgowy – podsumowuje Fukuda. – Wiadomo również, że metformina spowalnia procesy starzenia się mózgu. Planujemy zbadać, czy ten sam szlak sygnałowy z udziałem Rap1 odpowiada za inne korzystne efekty działania leku na mózg.
W badaniu udział wzięli także: Hsiao-Yun Lin, Weisheng Lu, Yanlin He, Yukiko Fu, Kentaro Kaneko, Peimeng Huang, Ana B De la Puente-Gomez, Chunmei Wang, Yongjie Yang, Feng Li i Yong Xu. Autorzy są afiliowani do Baylor College of Medicine, Louisiana State University, Nagoya University oraz Meiji University w Japonii.
Badanie zostało sfinansowane przez: National Institutes of Health, USDA/ARS, American Heart Association, American Diabetes Association oraz japońskie fundacje naukowe.
Źródło: Science Advances, Low-dose metformin requires brain Rap1 for its antidiabetic action
DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.adu3700
