Naukowcy odkrywają, jak leki odchudzające GLP-1R działają na mózg i trzustkę

Międzynarodowy zespół badaczy z Leibniz-FMP, Uniwersytetu Oksfordzkiego oraz Uniwersytetu w Birmingham opracował nowatorską metodę obrazowania, pozwalającą śledzić, jak popularne leki dwukierunkowe, takie jak tirzepatyd, oddziałują na komórki w trzustce i mózgu. Wyniki badań opublikowano w tym tygodniu w czasopiśmie Nature Metabolism. Mogą one przyczynić się do projektowania jeszcze skuteczniejszych terapii w leczeniu cukrzycy i otyłości.

Badacze stworzyli fluorescencyjnie znakowane wersje cząsteczek dwukierunkowych, naśladujących działanie tirzepatydu – leku aktywującego dwa kluczowe receptory hormonalne: GLP-1R i GIPR, które kontrolują poziom glukozy we krwi i apetyt. Nowe narzędzia chemiczne, nazwane daLUXendinami, umożliwiają po raz pierwszy wizualizację ruchu tych leków w organizmie oraz ich wiązania z określonymi typami komórek.

Mapowanie celów metabolicznych leków

Tirzepatyd (znany pod nazwami handlowymi Mounjaro i Zepbound) należy do nowej generacji leków określanych jako agoniści podwójni. Stymulują one zarówno receptor GLP-1R (glucagon-like peptide-1 receptor), jak i GIPR (glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor). Receptory te występują nie tylko w trzustce, gdzie regulują wydzielanie insuliny, ale także w mózgu, gdzie wpływają na ośrodki kontrolujące apetyt.

Dotąd precyzyjne cele komórkowe agonistów podwójnych pozostawały niejasne. Tradycyjne przeciwciała używane do wykrywania receptorów bywają zawodne lub niedostępne, co ograniczało możliwości badaczy w śledzeniu szlaków leków w tkankach.

„Dzięki naszym nowym dwufluorescencyjnym sondom możemy teraz jednocześnie śledzić receptory w żywych tkankach i identyfikować komórki reagujące na leczenie” – wyjaśnia prof. David Hodson z Radcliffe Department of Medicine na Uniwersytecie Oksfordzkim, współautor pracy. „To potężne narzędzie, pozwalające zrozumieć, jak agoniści podwójni wywierają swoje efekty metaboliczne”.

Wizualizacja działania leków w mózgu

„Szczególnie interesuje nas dynamika peptydów” – mówi dr Johannes Broichhagen (Leibniz-FMP), kierujący badaniem. Zespół wykorzystał daLUXendiny i mikroskopię superrozdzielczą, aby pokazać, że sondy te silnie wiążą się z komórkami beta w trzustce, ale także z komórkami alfa i delta. To rzuca nowe światło na szeroki zakres efektów metabolicznych indukowanych przez tirzepatyd.

W mózgu badacze zaobserwowali docieranie leków do obszarów odpowiedzialnych za regulację apetytu, w tym do wyspecjalizowanych komórek tanycytów, monitorujących sygnały odżywcze i komunikujących się z ośrodkami regulującymi łaknienie.

W stronę terapii nowej generacji

Zespół odkrył także, że receptory w trzustce tworzą mikroskopijne skupiska zwane nanodomenami, co może wyjaśniać mechanizm wzmacniania sygnałów przez agonistów podwójnych.

Choć badania przeprowadzono na modelach mysich i z wykorzystaniem fluorescencyjnych analogów tirzepatydu, autorzy są przekonani, że metoda ta będzie możliwa do zastosowania również u ludzi. Może też posłużyć do badania kolejnej generacji leków, w tym tzw. agonistów potrójnych, działających dodatkowo na receptory glukagonowe.

Badanie wnosi istotne wyjaśnienia, dlaczego agoniści podwójni są tak skuteczni, a jednocześnie rodzi nowe pytania: co by się stało, gdyby poprawiono przenikanie leków do mózgu? Jak działają agonistyczne terapie potrójne, łączące jeszcze więcej mechanizmów?

Profesor David Hodson podsumowuje: „Kolejnym etapem będzie sprawdzenie, czym różnią się wyniki badań dotyczących agonistów podwójnych od tych dotyczących agonistów potrójnych, które wydają się jeszcze skuteczniejsze”.

Źródło: Nature Metabolism, Fluorescent GLP1R/GIPR dual agonist probes reveal cell targets in the pancreas and brain
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s42255-025-01342-6