Nieprawidłowo sfałdowane białka gromadzą się w mitochondriach pacjentów z cukrzycą typu 2

Choroby związane ze starzeniem, takie jak nowotwory, schorzenia sercowo-naczyniowe oraz cukrzyca typu 2, są powiązane z zaburzeniami syntezy i fałdowania białek.

Wcześniejsze badania wykazały, że do nieprawidłowego fałdowania białek dochodzi w komórkach β trzustki, odpowiedzialnych za produkcję insuliny, u pacjentów z cukrzycą typu 2. Komórki te znajdują się w wyspach trzustkowych.

Dotychczas sądzono, że stres komórkowy związany z nieprawidłowym fałdowaniem białek koncentruje się głównie w retikulum endoplazmatycznym, które odpowiada za produkcję i dystrybucję białek w komórce. Stres ten ostatecznie prowadzi do śmierci komórek.

W badaniu opublikowanym na łamach Nature Metabolism naukowcy z University of Michigan wykazali, że nieprawidłowo sfałdowane białka gromadzą się również w mitochondriach, co prowadzi do śmierci komórek β.

Odwrócenie tego procesu może stanowić podstawę nowego podejścia terapeutycznego w leczeniu cukrzycy typu 2.

Wcześniej zaobserwowano, że dwa białka – insulina i amylina – często ulegają nieprawidłowemu fałdowaniu u pacjentów z cukrzycą typu 2. Oba są produkowane przez komórki β trzustki. Amylina wpływa na uczucie sytości po posiłku, natomiast insulina obniża poziom glukozy we krwi, ułatwiając jej transport do wnętrza komórek.

Amylina może tworzyć złogi amyloidowe w komórkach β pacjentów z cukrzycą, przypominające blaszki amyloidowe obecne w mózgu osób z chorobą Alzheimera.

„Te dwa białka były dotychczas jedynym przedmiotem badań w komórkach wysp trzustkowych osób z cukrzycą,” powiedział dr Scott Soleimanpour, profesor badań nad cukrzycą im. Larry’ego Soderquista oraz dyrektor Michigan Diabetes Research Center. „Chcieliśmy zastosować podejście bez założeń i zidentyfikować wszystkie nieprawidłowo sfałdowane białka w tych komórkach.”

Zespół badawczy porównał komórki wysp trzustkowych od dawców z cukrzycą typu 2 z komórkami zdrowych dawców i odkrył, że nieprawidłowo sfałdowane białka gromadzą się w mitochondriach w większym stopniu niż w innych częściach komórek wysp trzustkowych.

Naukowcy już wcześniej wykazali, że uszkodzenia mitochondriów wpływają na funkcję komórek β, ale mechanizmy leżące u podstaw tych zjawisk pozostawały niejasne.

Dzięki analizie sekwencji genów i białek w zdrowych i chorych komórkach β badacze ustalili, że systemy obronne reagujące na nieprawidłowo sfałdowane białka mitochondrialne nie są aktywowane w przebiegu cukrzycy typu 2.

W szczególności obniżona była obecność białka LONP1, które odpowiada za degradację uszkodzonych lub nieprawidłowo sfałdowanych białek.

„Choć LONP1 było wcześniej powiązane z rzadkimi chorobami mitochondrialnymi, to nasze badanie po raz pierwszy wykazuje jego rolę w cukrzycy typu 2,” zaznaczył dr Soleimanpour.

Zespół potwierdził wyniki, porównując myszy z funkcjonującym systemem LONP1 z tymi, u których go brakowało. Myszy pozbawione LONP1 miały wyższy poziom glukozy we krwi i mniej komórek β. Po przywróceniu funkcji LONP1 defekty te ustąpiły, co sugeruje, że ukierunkowanie na ten system może stanowić nową drogę terapeutyczną.

„Wyraźnie widać, że osoby z cukrzycą typu 2 mają problemy z eliminacją nieprawidłowo sfałdowanych białek,” dodał Soleimanpour. „Następnym krokiem jest znalezienie leków, które pomogą w ich prawidłowym fałdowaniu lub usuwaniu.”

Zespół badawczy interesuje się również poznaniem chronologii rozwoju cukrzycy typu 2. Choroba ta często pojawia się u dorosłych, a Soleimanpour sugeruje, że nieprawidłowo sfałdowane białka mogą gromadzić się stopniowo i z czasem przeciążać komórki β, co prowadzi do ich niewydolności. Wczesna interwencja może więc okazać się kluczowa.

Źródło: Nature Metabolism, „LONP1 regulation of mitochondrial protein folding provides insight into beta cell failure in type 2 diabetes”
DOI: https://doi.org/10.1038/s42255-025-01333-7