Nieregularne stosowanie agonistów GLP-1 może osłabiać redukcję masy ciała – wnioski z badania przedklinicznego

Nowe badanie przedkliniczne sugeruje, że nieregularne stosowanie agonistów receptora GLP-1, takich jak semaglutyd, może prowadzić do stopniowego osłabienia efektu redukcji masy ciała. Mechanizm ten wydaje się być związany ze zmianami w składzie ciała, w tym utratą masy mięśniowej i preferencyjnym odzyskiwaniem tkanki tłuszczowej.

W artykule:

• Znaczenie ciągłości terapii GLP-1 w leczeniu otyłości
• Metodologia badania na modelu zwierzęcym
• Wpływ cyklicznego (przerywanego) stosowania leku na masę ciała
• Mechanizmy biologiczne leżące u podstaw obserwowanych efektów
• Konsekwencje kliniczne dla praktyki lekarskiej
• Kierunki dalszych badań nad terapiami inkretynowymi

Nieregularne stosowanie niektórych leków z grupy agonistów receptora GLP-1, takich jak Ozempic czy Wegovy, może istotnie obniżać ich skuteczność w redukcji masy ciała. Wskazują na to wyniki nowego badania przedklinicznego przeprowadzonego przez naukowców z Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania. Wyniki opublikowano w Journal of Clinical Investigation Insight.

Badanie wykazało, że u myszy z nadwagą, które wielokrotnie przerywały i ponownie rozpoczynały terapię GLP-1, efekt redukcji masy ciała był z każdą kolejną próbą coraz mniejszy w porównaniu do początkowej odpowiedzi na leczenie.

„Skuteczność tych leków może w dużym stopniu zależeć od konsekwencji ich stosowania” – podkreśla dr Thomas H. Leung z Penn. „Decyzja o rozpoczęciu terapii GLP-1 powinna być podejmowana wspólnie z lekarzem, z pełną świadomością, że jest to zobowiązanie długoterminowe. Może to nie być optymalne rozwiązanie dla osób mających trudności z regularnym przyjmowaniem leków.”

Rosnąca popularność terapii GLP-1 a problem adherencji

Agoniści GLP-1 zyskali w ostatnich latach ogromną popularność – szacuje się, że około 1 na 8 dorosłych w Stanach Zjednoczonych stosował je w celu redukcji masy ciała. Pomimo wysokiej skuteczności klinicznej, utrzymanie adherencji terapeutycznej pozostaje istotnym wyzwaniem. Ponad połowa pacjentów przerywa leczenie w ciągu 24 miesięcy, a znaczna część z nich wznawia terapię w późniejszym czasie.

Z uwagi na powszechność takiego schematu stosowania leków, badacze postanowili ocenić, czy ponowne wdrożenie terapii zapewnia taki sam efekt jak początkowe leczenie.

Projekt badania i jego wyniki

W badaniu porównano dwie grupy myszy z nadwagą w okresie czterech miesięcy. Pierwsza grupa otrzymywała semaglutyd w sposób ciągły przez cały czas trwania eksperymentu. Druga grupa była poddana schematowi przerywanemu: dwa tygodnie terapii, następnie dwa tygodnie przerwy – cykl powtórzono trzykrotnie, po czym wprowadzono leczenie ciągłe przez ostatnie dwa miesiące.

W początkowych dwóch tygodniach obie grupy wykazywały porównywalny spadek masy ciała. Jednak w grupie stosującej leczenie przerywane obserwowano szybki przyrost masy ciała w okresach bez terapii. Co istotne, po ponownym włączeniu leku zwierzęta nie osiągały już wcześniej uzyskanej minimalnej masy ciała.

Po 62 dniach ciągłego leczenia końcowego myszy z grupy przerywanej pozostawały o około 20% cięższe niż zwierzęta leczone nieprzerwanie.

Mechanizmy biologiczne: rola składu ciała

Autorzy badania wskazują, że kluczowym czynnikiem może być zmiana proporcji między masą mięśniową a tkanką tłuszczową. Redukcja masy ciała w trakcie terapii GLP-1 obejmuje przeciętnie około 40% masy mięśniowej i 60% tkanki tłuszczowej. Natomiast w okresie ponownego przyrostu masy ciała po odstawieniu leku dochodzi niemal wyłącznie do odbudowy tkanki tłuszczowej.

W efekcie dochodzi do pogorszenia składu ciała – zmniejsza się udział masy mięśniowej, co wpływa na dalszą odpowiedź organizmu na leczenie.

Analizy obrazowe MRI wykazały, że organizm może osiągać tzw. „próg minimalnej masy mięśniowej”. Po jego przekroczeniu aktywowane są mechanizmy obronne ograniczające dalszą utratę masy ciała.

„Organizm wydaje się odbierać sygnał biologiczny, że nie może sobie pozwolić na dalszą utratę masy mięśniowej” – wyjaśnia dr Leung. „Po osiągnięciu określonego poziomu, dalsza redukcja masy ciała może być hamowana jako mechanizm ochronny.”

Znaczenie kliniczne i implikacje terapeutyczne

Choć wyniki wymagają potwierdzenia w badaniach klinicznych z udziałem ludzi, mają one istotne znaczenie dla praktyki medycznej. Wskazują na konieczność:

• utrzymania ciągłości terapii GLP-1
• edukacji pacjentów w zakresie długoterminowego charakteru leczenia
• wdrażania strategii ochrony masy mięśniowej, takich jak trening oporowy i odpowiednia podaż białka

Dodatkowo pojawia się potrzeba oceny, czy podobne zjawisko „malejącej skuteczności” występuje również w przypadku nowszych leków, takich jak tirzepatyd, działających na więcej niż jeden receptor inkretynowy.

Źródło: Journal of Clinical Investigation Insight, Cycling GLP-1 receptor agonist treatment induces therapeutic resistance and increased adiposity
DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.205174