Rola BCAT2 w wapnieniu naczyń u pacjentów z cukrzycą

Powikłania makronaczyniowe w przebiegu cukrzycy stanowią główną przyczynę śmiertelności i niepełnosprawności w tej populacji pacjentów. Jednym z kluczowych mechanizmów patofizjologicznych jest wapnienie naczyń. Odkładanie soli wapnia w blaszkach miażdżycowych prowadzi do zwiększenia sztywności ściany naczyniowej, zmniejszenia jej podatności oraz sprzyja destabilizacji i pękaniu blaszki, co znacząco zwiększa ryzyko ostrych incydentów sercowo-naczyniowych. U pacjentów z cukrzycą zmiany miażdżycowe w tętnicach wieńcowych charakteryzują się większym rdzeniem martwiczym oraz bardziej rozległym wapnieniem w porównaniu z osobami bez cukrzycy.

Wapnienie naczyń nie jest procesem biernym, lecz aktywnym zjawiskiem biologicznym, obejmującym różnicowanie osteoblastopodobne i mineralizację komórek mięśni gładkich naczyń (VSMCs). Pomimo rosnącej liczby badań, molekularne mechanizmy regulujące wapnienie w przebiegu cukrzycowej miażdżycy pozostają nie w pełni poznane, a skuteczne strategie terapeutyczne wciąż nie zostały opracowane.

Postęp badań

W celu identyfikacji potencjalnych celów terapeutycznych dla zahamowania wapnienia naczyń w cukrzycowej miażdżycy, zespół prof. Zhongqun Wanga z Department of Cardiology, Affiliated Hospital of Jiangsu University przeprowadził analizy metabolomiki przestrzennej oraz transkryptomiki jednokomórkowej w tętnicach piszczelowych przednich pobranych od pacjentów z zespołem stopy cukrzycowej poddanych amputacji.

Uzyskane wyniki wykazały nasilenie katabolizmu aminokwasów rozgałęzionych (BCAA) oraz zwiększoną ekspresję enzymu BCAT2 (branched-chain amino acid transaminase 2), będącego kluczowym elementem tego szlaku metabolicznego, w komórkach mięśni gładkich naczyń w zwapniałych tętnicach.

W celu zbadania roli biologicznej BCAT2 w procesie wapnienia śródblaszkowego w cukrzycy, naukowcy opracowali model myszy z podwójnym nokautem genu apolipoproteiny E (ApoE) oraz BCAT2 specyficznym dla VSMCs (ApoE⁻/⁻/BCAT2ΔSMC). Zwierzęta te poddano analizie w modelu cukrzycowej miażdżycy z wapnieniem.

Wyniki eksperymentów wykazały, że myszy z nokautem BCAT2 w VSMCs charakteryzowały się:

• istotnym zmniejszeniem nasilenia wapnienia naczyń,
• redukcją odkładania soli wapnia,
• zahamowaniem osteogennej transformacji fenotypowej komórek mięśni gładkich.

Analiza RNA-seq wykazała znaczące obniżenie ekspresji czynnika transkrypcyjnego Runx2 w VSMCs po wyciszeniu BCAT2. Dalsze badania z wykorzystaniem ChIP-seq oraz ChIP-qPCR wykazały, że poziom propionylacji histonu H3 na lizynie 23 (H3K23pr) w regionie promotora genu RUNX2 ulegał istotnemu zmniejszeniu po nokaucie BCAT2, natomiast zwiększał się po suplementacji metabolitów BCKA (branched-chain keto acids).

Co istotne, wyciszenie RUNX2 znosiło regulacyjny wpływ osi BCAT2–BCKA na osteogenną różnicowanie VSMCs, co potwierdza kluczową rolę tego czynnika w analizowanym procesie.

Podsumowując, badanie to po raz pierwszy wykazało, że katabolizm BCAA zależny od BCAT2 w komórkach mięśni gładkich naczyń odgrywa istotną rolę w rozwoju wapnienia śródblaszkowego w cukrzycowej miażdżycy. Mechanizm ten obejmuje regulację epigenetyczną poprzez propionylację histonów, która kontroluje ekspresję genów odpowiedzialnych za osteogenną transformację komórek.

Perspektywy kliniczne i znaczenie translacyjne

Przedstawione wyniki stanowią istotny krok w kierunku zrozumienia metaboliczno-epigenetycznych podstaw wapnienia naczyń w cukrzycy. Identyfikacja osi BCAT2–BCKA–propionylacja histonów jako regulatora osteogennej transformacji VSMCs otwiera nowe możliwości terapeutyczne.

Celowane hamowanie aktywności BCAT2 może w przyszłości stanowić podstawę precyzyjnych strategii leczenia wapnienia śródblaszkowego u pacjentów z cukrzycą. Wymaga to jednak dalszych badań translacyjnych oraz klinicznych w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności takiego podejścia.

Źródło: Research, Vascular Smooth Muscle Cell-Specific BCAT2 Deficiency Attenuates Diabetic Atherosclerotic Calcification via Histone Propionylation
DOI: http://dx.doi.org/10.34133/research.1052