Różne terapie GLP-1 mogą odpowiadać na odmienne potrzeby metaboliczne pacjentów

Poszczególne leki z grupy agonistów receptora GLP-1, ich postacie farmaceutyczne oraz stosowane dawki mogą różnić się wpływem na masę ciała, glikemię, ciśnienie tętnicze i profil lipidowy. Analiza 19 randomizowanych badań kontrolowanych wskazuje, że wybór terapii otyłości może w przyszłości w większym stopniu uwzględniać indywidualny profil kardiometaboliczny pacjenta, a nie wyłącznie oczekiwaną redukcję masy ciała.

W artykule:

• Dlaczego nie istnieje jedna optymalna terapia GLP-1 dla wszystkich pacjentów
• Na czym polega Cardiometabolic Efficacy Index
• Które terapie osiągnęły najwyższą łączną skuteczność kardiometaboliczną
• Jak semaglutyd i orforglipron różniły się profilem działania
• Czy doustne leki GLP-1 mogą konkurować z preparatami podawanymi we wstrzyknięciach
• Jakie znaczenie wyniki mogą mieć dla personalizacji leczenia otyłości

Nie tylko redukcja masy ciała

Różne leki z grupy agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1, określanych jako terapie GLP-1, mogą wykazywać istotne różnice pod względem wpływu na zdrowie sercowo-naczyniowe i metaboliczne. Wskazują na to wyniki badania prowadzonego przez naukowców z Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania.

Autorzy przeanalizowali dane pochodzące z 19 randomizowanych badań kontrolowanych. Ich zdaniem rezultaty mogą wskazywać na możliwość wykorzystania terapii GLP-1 w ramach medycyny precyzyjnej, w której dobór konkretnego leku i jego dawki uwzględnia nie tylko oczekiwaną utratę masy ciała, lecz także indywidualne zaburzenia metaboliczne oraz czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego.

Wyniki analizy opublikowano w czasopiśmie Diabetes, Obesity and Metabolism.

„Mamy nadzieję, że badanie zachęci klinicystów do bardziej kompleksowego i zindywidualizowanego podejścia do wyboru leczenia. Najważniejszym przesłaniem dla pacjentów jest to, że prawdopodobnie nie istnieje jedna najlepsza terapia GLP-1 dla wszystkich. Wybór może zależeć od indywidualnych celów i potrzeb danej osoby” – powiedział Yong Chen, PhD, profesor biostatystyki w University of Pennsylvania i starszy autor publikacji.

Nowy wskaźnik oceny skuteczności kardiometabolicznej

Analizę przeprowadzili badacze z University of Pennsylvania, Yale School of Medicine oraz UT Southwestern Medical Center. Uwzględnione badania obejmowały łącznie 13 117 uczestników z nadmierną masą ciała.

Do porównania terapii naukowcy wykorzystali opracowany przez siebie wskaźnik Cardiometabolic Efficacy Index, czyli CEI. Wskaźnik ten miał umożliwić łączną ocenę wpływu leczenia na kilka wzajemnie powiązanych parametrów zdrowia metabolicznego i sercowo-naczyniowego.

CEI przyjmuje wartości od 0 do 1. Wynik zbliżony do 1 oznacza większy zagregowany efekt leczenia. Przy jego obliczaniu uwzględniano siedem parametrów:

• masę ciała,
• obwód talii,
• stężenie hemoglobiny glikowanej HbA1c,
• skurczowe ciśnienie tętnicze,
• stężenie triglicerydów,
• stężenie cholesterolu frakcji HDL,
• stężenie cholesterolu frakcji LDL.

Tak skonstruowany wskaźnik pozwalał ocenić terapię szerzej niż wyłącznie na podstawie liczby utraconych kilogramów. Otyłość często współistnieje bowiem z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, dyslipidemią, nadciśnieniem tętniczym i zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych.

Najwyższe wyniki przy większych dawkach

W przekrojowej ocenie wszystkich analizowanych terapii większe dawki agonistów receptora GLP-1 na ogół wiązały się z większą poprawą parametrów kardiometabolicznych.

Najwyższy wynik Cardiometabolic Efficacy Index uzyskano dla semaglutydu podawanego we wstrzyknięciach w dawce 7,2 mg. CEI wyniósł w tym przypadku 0,86.

Kolejne miejsca zajęły:

• orforglipron w dawce 36 mg – CEI 0,68,
• semaglutyd podawany we wstrzyknięciach w dawce 2,4 mg – CEI 0,66.

Każda z tych terapii prowadziła do średniego zmniejszenia masy ciała skorygowanego względem placebo o co najmniej 10 proc. początkowej masy ciała uczestników.

Autorzy podkreślają jednak, że podobny łączny wynik nie musi oznaczać identycznego wpływu na wszystkie składowe zdrowia metabolicznego. Różnice między lekami stawały się szczególnie widoczne po oddzielnej analizie poszczególnych parametrów wchodzących w skład CEI.

Semaglutyd i orforglipron miały odmienne profile działania

Orforglipron wykazywał większy wpływ na kontrolę glikemii, stężenie cholesterolu frakcji HDL oraz skurczowe ciśnienie tętnicze.

Semaglutyd powodował natomiast większe zmiany w zakresie całkowitej masy ciała, obwodu talii oraz stężenia cholesterolu frakcji LDL.

Wyniki wskazują, że dwa skuteczne leki przeciwotyłościowe mogą nie być klinicznie równoważne w odniesieniu do konkretnych zaburzeń współistniejących. U pacjenta, u którego najważniejszym problemem pozostaje niewyrównana glikemia lub podwyższone ciśnienie tętnicze, pożądany profil leczenia może być inny niż u osoby wymagającej przede wszystkim znacznej redukcji masy ciała i obwodu talii.

Nie oznacza to jednak, że na podstawie samego wskaźnika CEI można już wybierać optymalny lek dla każdego chorego. Analiza przedstawia uśrednione rezultaty badań klinicznych i może służyć przede wszystkim do formułowania hipotez oraz rozwijania bardziej zindywidualizowanych modeli podejmowania decyzji terapeutycznych.

Doustne leki GLP-1 konkurencyjne wobec iniekcji

W analizie doustne terapie GLP-1 osiągały wyniki porównywalne z preparatami podawanymi we wstrzyknięciach.

Wśród dorosłych bez cukrzycy typu 2 orforglipron w dawce 36 mg wykazywał profil kardiometaboliczny zbliżony do doustnego semaglutydu w dawce 25 mg. Wartość CEI wyniosła odpowiednio 0,67 i 0,63.

W grupie dorosłych z cukrzycą typu 2 orforglipron uplasował się na drugim miejscu pod względem łącznej skuteczności. Wyższy wynik uzyskał semaglutyd podawany we wstrzyknięciach w dawce 7,2 mg, natomiast niższy – semaglutyd w dawce 2,4 mg.

„Opcje doustne mogą poszerzyć dostęp do leczenia i zapewnić większą elastyczność. Może to mieć istotne znaczenie dla długoterminowego przestrzegania zaleceń oraz indywidualizacji opieki” – powiedział Yu-Lun Liu, współautor badania i Associate Professor of Biostatistics w UT Southwestern Medical Center.

Droga podania może wpływać na akceptację leczenia, jego dostępność i możliwość długotrwałego stosowania. Dla części pacjentów codzienne przyjmowanie tabletki może być łatwiejsze niż wykonywanie iniekcji. U innych chorych rzadsze podawanie preparatu we wstrzyknięciach może okazać się bardziej praktyczne.

Autorzy odnotowali również zależność dawka–odpowiedź zarówno dla semaglutydu, jak i orforglipronu. Sugeruje to, że większe dawki mogą zapewniać szerszy zakres efektów kardiometabolicznych. Obserwacja ta nie oznacza jednak, że zwiększanie dawki będzie właściwe u każdego pacjenta. W praktyce klinicznej konieczne pozostaje uwzględnienie tolerancji leczenia, przeciwwskazań, chorób współistniejących oraz obowiązujących wskazań rejestracyjnych.

Personalizacja leczenia otyłości

Analiza wpisuje się w rosnące zainteresowanie pełnym obciążeniem metabolicznym związanym z otyłością. Coraz częściej celem leczenia nie jest wyłącznie zmniejszenie masy ciała, ale również poprawa kontroli glikemii, ciśnienia tętniczego, profilu lipidowego oraz długoterminowego ryzyka sercowo-naczyniowego.

„W miarę jak leczenie otyłości staje się coraz bardziej spersonalizowane, klinicyści częściej wybierają między kilkoma bardzo skutecznymi terapiami, zamiast rozstrzygać, czy leczenie w ogóle należy rozpocząć. Jednoczesne uwzględnienie ciśnienia tętniczego, cholesterolu i kontroli glikemii może być kluczowe dla dopasowania terapii do ogólnego, indywidualnego profilu kardiometabolicznego pacjenta” – powiedziała Yuan Lu, współautorka badania i Assistant Professor of Cardiology w University of Pennsylvania.

Wyniki wspierają koncepcję, zgodnie z którą skuteczność terapii przeciwotyłościowej powinna być oceniana wielowymiarowo. Znaczna redukcja masy ciała pozostaje ważnym rezultatem, ale nie zawsze musi odzwierciedlać pełne korzyści metaboliczne leczenia.

Trzy kierunki dalszych badań

Yong Chen wskazał trzy priorytetowe obszary dalszego rozwoju badań nad agonistami receptora GLP-1 i leczeniem otyłości.

Ocena ogólnego stanu zdrowia, a nie tylko masy ciała

Leczenie otyłości powinno w coraz większym stopniu koncentrować się na poprawie całkowitego stanu zdrowia. W przyszłych badaniach konieczna będzie ocena terapii nie tylko w odniesieniu do wielu domen kardiometabolicznych, ale również ich wpływu na inne narządy i układy.

Rozwój wielowymiarowych narzędzi oceny

Narzędzia takie jak Cardiometabolic Efficacy Index mogą ułatwić porównywanie terapii pod względem kilku równoczesnych celów klinicznych. W dalszej perspektywie podobne modele mogłyby wspierać bardziej spersonalizowany wybór leczenia.

CEI pozostaje jednak nowym wskaźnikiem analitycznym. Przed jego ewentualnym zastosowaniem w rutynowej praktyce klinicznej konieczne byłoby dalsze zwalidowanie narzędzia oraz określenie, w jakim stopniu przewiduje ono wyniki istotne dla pacjentów, takie jak ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych, rozwój powikłań metabolicznych, jakość życia czy śmiertelność.

Rozwój doustnych terapii GLP-1

Doustne leki GLP-1 stają się konkurencyjną grupą terapii, która może poszerzyć dostępne możliwości postępowania. Pojawianie się kolejnych preparatów doustnych może zwiększyć dostępność leczenia, poprawić jego akceptację oraz ułatwić dopasowanie schematu terapii do preferencji pacjenta.

Autorzy zaznaczają, że doustne terapie powinny być nadal uważnie obserwowane i analizowane w miarę gromadzenia danych dotyczących ich skuteczności, bezpieczeństwa, tolerancji oraz długoterminowego przestrzegania zaleceń.

Znaczenie wyników dla praktyki klinicznej

Przedstawiona analiza nie ustanawia bezpośredniego algorytmu doboru konkretnego leku GLP-1. Pokazuje jednak, że porównywanie terapii wyłącznie na podstawie średniego procentowego spadku masy ciała może prowadzić do pominięcia istotnych różnic w zakresie glikemii, ciśnienia tętniczego i lipidogramu.

W praktyce wybór terapii powinien nadal opierać się na całościowej ocenie pacjenta, obejmującej wskazania rejestracyjne, choroby współistniejące, ryzyko działań niepożądanych, preferencje dotyczące drogi podania, dostępność preparatu oraz cele leczenia uzgodnione z chorym.

Badanie wzmacnia jednocześnie argument za odejściem od traktowania otyłości wyłącznie jako problemu nadmiernej masy ciała. Jest to przewlekła choroba o złożonych konsekwencjach metabolicznych, której leczenie powinno uwzględniać szeroki profil ryzyka i potencjalnych korzyści zdrowotnych.

Źródło: Diabetes, Obesity and Metabolism, Different GLP-1 therapies could be tailored to patients’ individual metabolic needs.
DOI: https://doi.org/10.1111/dom.70742