Sałata jako fabryka leków GLP-1? Nowa technologia może zmienić terapię cukrzycy

Niewiele leków w ostatnich latach zdobyło tak dużą rozpoznawalność jak agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Początkowo zostały zatwierdzone przez FDA do leczenia cukrzycy typu 2, jednak z czasem zrewolucjonizowały także leczenie otyłości i zaburzeń metabolicznych związanych z nadmierną masą ciała.

Leki z tej grupy wykazują wysoką skuteczność kliniczną. Stymulują wydzielanie insuliny oraz hamują uwalnianie glukagonu – hormonu podnoszącego poziom glukozy we krwi – co pomaga w kontroli glikemii. Jednocześnie zmniejszają łaknienie oraz opóźniają opróżnianie żołądka, co sprzyja redukcji masy ciała.

Pomimo tych zalet istnieją istotne bariery ograniczające ich szerokie zastosowanie. Do najważniejszych należą wysokie koszty produkcji, sposób podawania leków – najczęściej w formie iniekcji – oraz działania niepożądane. Problemy te są szczególnie dotkliwe w krajach o niskich i średnich dochodach.

Badanie nad doustnym podawaniem agonistów GLP-1 z wykorzystaniem roślin

Nowe badanie prowadzone przez Henry’ego Daniella z School of Dental Medicine na University of Pennsylvania analizuje innowacyjne podejście do doustnego podawania dwóch agonistów receptora GLP-1 – eksenatydu i liksysenatydu. Leki te zostały wcześniej zatwierdzone przez FDA w formie preparatów do wstrzykiwań.

Wyniki opublikowane w czasopiśmie Plant Biotechnology Journal wskazują, że chloroplasty sałaty mogą produkować funkcjonalne peptydy GLP-1. Otwiera to drogę do opracowania tańszych i potencjalnie lepiej tolerowanych doustnych leków stosowanych w terapii cukrzycy i otyłości.

„Pacjenci nie chcą zastrzyków, nawet jeśli wykonuje się je tylko raz w tygodniu” – podkreśla Henry Daniell, W.D. Miller Professor w Department of Basic & Translational Sciences w School of Dental Medicine. „Pacjenci wolą tabletki”.

Problemy z doustnym podawaniem peptydów

Doustne podawanie leków peptydowych stanowi poważne wyzwanie farmaceutyczne. W żołądku dochodzi do ich degradacji enzymatycznej, a w jelicie do ograniczonego wchłaniania.

Przezwyciężenie tych barier przy użyciu klasycznych metod jest trudne. Przykładowo niedawno zatwierdzona doustna postać semaglutydu – substancji czynnej stosowanej m.in. w preparacie Ozempic® – wymaga rygorystycznego schematu przyjmowania. Pacjent musi przyjąć lek na czczo, popić niewielką ilością wody (ok. 120 ml) i odczekać co najmniej 30 minut przed spożyciem posiłku lub innych leków.

Pomimo takich środków działania niepożądane, takie jak nudności, wymioty czy biegunka, nadal występują stosunkowo często.

Chloroplasty sałaty jako naturalna kapsuła dla leków

Zespół Daniella wykorzystał opracowaną wcześniej technologię kapsułkowania leków w komórkach roślinnych. W badaniu naukowcy genetycznie zmodyfikowali chloroplasty sałaty tak, aby wytwarzały eksenatyd i liksysenatyd.

Komórki roślinne chronią w ten sposób peptydy przed degradacją w kwaśnym środowisku żołądka. Dopiero w jelicie bakterie mikrobioty jelitowej rozkładają ściany komórkowe roślin, uwalniając aktywną substancję czynną.

„Cały czas spożywamy komórki roślinne” – wyjaśnia Daniell. „Celowo wybraliśmy eksenatyd i liksysenatyd, ponieważ są one od dawna stosowane klinicznie i mają dobrze udokumentowany profil bezpieczeństwa”.

Ominięcie problemów technologicznych klasycznej produkcji

Wprowadzenie terapii GLP-1 do genomu chloroplastów sałaty pozwala także ominąć niektóre trudności technologiczne charakterystyczne dla klasycznych preparatów doustnych.

W standardowych formulacjach konieczne jest na przykład zmniejszenie kwasowości soku żołądkowego, aby zapobiec degradacji peptydu. W technologii roślinnej nie jest to wymagane.

„Ludzkie enzymy nie trawią komórek roślinnych” – tłumaczy Daniell. „Dopiero bakterie w jelicie produkują enzymy rozkładające ściany komórkowe”.

Technologia ta eliminuje również konieczność przeprowadzania niektórych modyfikacji potranslacyjnych, czyli chemicznych zmian w strukturze peptydu po jego syntezie.

„W naszym systemie chloroplasty wykonują te modyfikacje naturalnie” – mówi Daniell. „Komórki roślinne przeprowadzają takie procesy każdego dnia”.

Potencjalne zmniejszenie działań niepożądanych

Dodatkową zaletą tej platformy dostarczania leków jest możliwość stosowania naturalnych form peptydów GLP-1. Obecnie stosowane leki zawierają zwykle sztucznie zmodyfikowane aminokwasy, które wydłużają czas działania preparatu.

Według Daniella dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego mogą być częściowo związane właśnie z tymi syntetycznymi modyfikacjami.

„Problemy żołądkowo-jelitowe najprawdopodobniej wiążą się z syntetycznymi analogami GLP-1” – podkreśla badacz. „W przypadku naturalnych agonistów GLP-1R, takich jak eksenatyd czy liksysenatyd, stosowanych klinicznie od ponad 45 lat, skargi te były znacznie rzadsze”.

Szansa na znaczne obniżenie kosztów terapii

Uproszczenie procesu produkcji agonistów receptora GLP-1 może również istotnie obniżyć koszty wytwarzania leków.

„Koszt jest zupełnie inny ze względu na prostotę naszego podejścia” – mówi Daniell. „Ile można zapłacić za liść sałaty?”.

Zespół badawczy koncentruje się obecnie na przygotowaniu kolejnych partii roślinnych agonistów GLP-1 zamkniętych w komórkach roślinnych. Naukowcy wykorzystują przy tym doświadczenia zdobyte podczas wcześniejszych prac nad doustną insuliną produkowaną w roślinach.

„Nauczyliśmy się skalować produkcję tutaj, w Penn” – podkreśla Daniell. „Dysponujemy zapleczem umożliwiającym przygotowanie preparatów do wczesnych badań klinicznych”.

Autorzy i finansowanie badań

Badanie prowadził zespół z University of Pennsylvania, kierowany przez Henry’ego Daniella z Department of Basic & Translational Sciences w School of Dental Medicine. Wśród współautorów znalazł się m.in. Rahul Singh, research associate w Penn Dental.

Projekt był finansowany ze środków National Institutes of Health (grant R01 HL107904).

Źródło: Plant Biotechnology Journal, Engineering Marker-Free Lettuce Chloroplast Genome to Express Functional Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists Exenatide and Lixisenatide
DOI: http://dx.doi.org/10.1111/pbi.70554