Semaglutyd w cukrzycy związanej z mukowiscydozą: wyniki 12-miesięcznego programu pilotażowego

Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 mogą w przyszłości stać się uzupełnieniem insulinoterapii u starannie wybranych osób z cukrzycą związaną z mukowiscydozą. W 12-miesięcznym programie pilotażowym oceniono zastosowanie semaglutydu podawanego we wstrzyknięciach u 11 dorosłych pacjentów. Autorzy odnotowali klinicznie istotną poprawę kontroli glikemii u większości uczestników, ale jednocześnie wskazali na konieczność rygorystycznej kwalifikacji, ciągłego monitorowania glikemii oraz uważnej oceny tolerancji leczenia.

Zmieniający się obraz cukrzycy związanej z mukowiscydozą

Cukrzyca związana z mukowiscydozą, określana skrótem CFRD od angielskiej nazwy cystic fibrosis-related diabetes, pozostaje jednym z najczęstszych pozapłucnych powikłań mukowiscydozy. Według autorów publikacji może ona dotyczyć nawet około połowy dorosłych osób z mukowiscydozą^[1].

Podstawowym zaburzeniem prowadzącym do rozwoju CFRD jest postępujący niedobór insuliny wynikający z dysfunkcji komórek beta trzustki oraz utraty struktur wyspowych. Patofizjologia CFRD nie jest jednak identyczna z patofizjologią cukrzycy typu 1 ani cukrzycy typu 2. U poszczególnych pacjentów w różnym stopniu mogą współistnieć niedobór insuliny, opóźniona odpowiedź insulinowa na posiłek, zaburzenia wydzielania hormonów inkretynowych oraz insulinooporność.

Przez wiele lat jednym z najważniejszych celów opieki nad osobami z mukowiscydozą było zapobieganie niedożywieniu i niezamierzonej utracie masy ciała. Odpowiednio wysoka podaż energii oraz utrzymywanie prawidłowego stanu odżywienia wiązały się z lepszą czynnością płuc i korzystniejszym rokowaniem.

Sytuację kliniczną istotnie zmieniło wprowadzenie wysoko skutecznych modulatorów białka CFTR, w szczególności terapii skojarzonej eleksakaftorem, tezakaftorem i iwakaftorem. Leczenie ETI poprawia czynność układu oddechowego, wchłanianie składników pokarmowych, stan odżywienia i jakość życia. U części pacjentów obserwuje się jednocześnie zwiększenie apetytu, podaży energii i masy ciała.

Autorzy publikacji przywołują dane Canadian CF Registry z 2023 roku, według których 38,9% dorosłych osób z mukowiscydozą miało nadwagę lub otyłość. W ciągu ostatnich 25 lat mediana wskaźnika masy ciała w dorosłej populacji chorych systematycznie wzrastała, natomiast zmniejszał się odsetek osób z niedowagą.

Nadmierna ilość tkanki tłuszczowej może nasilać insulinooporność oraz zwiększać ryzyko powikłań kardiometabolicznych. Autorzy podkreślają również, że nadwaga i otyłość nie muszą zapewniać dodatkowej ochrony czynności płuc, zwłaszcza po osiągnięciu prawidłowego stanu odżywienia.

Dlaczego rozważa się zastosowanie agonistów receptora GLP-1

Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 należą do najważniejszych grup leków wykorzystywanych obecnie w leczeniu cukrzycy typu 2 i otyłości. Do grupy tej należy między innymi semaglutyd.

Możliwość zastosowania agonistów receptora GLP-1 w CFRD budzi zainteresowanie z kilku powodów. U osób z cukrzycą związaną z mukowiscydozą opisywano osłabienie efektu inkretynowego, a coraz większa grupa pacjentów ma jednocześnie nadwagę, otyłość lub cechy insulinooporności. U części chorych mimo prowadzonej insulinoterapii nie udaje się ponadto uzyskać optymalnej kontroli glikemii.

Szczególnej ostrożności wymagają działania agonistów receptora GLP-1 wpływające na apetyt, przyjmowanie pokarmów, motorykę przewodu pokarmowego oraz masę ciała. U części osób z mukowiscydozą utrzymanie odpowiedniego stanu odżywienia nadal stanowi kluczowy element leczenia i pozostaje istotnym czynnikiem rokowniczym.

Program pilotażowy w Adult CF Clinic w Halifax

Program został opracowany przez wielodyscyplinarny zespół Adult CF Clinic w Halifax w kanadyjskiej prowincji Nova Scotia. Autorami publikacji są Mirna Gerges, Carly Nichols, Kenzie MacDuff, Barna De i Meredith Chiasson.

Celem programu była praktyczna ocena bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności semaglutydu podawanego dorosłym osobom z CFRD. Bezpośrednim impulsem do jego uruchomienia były obserwowane przez klinicystów przypadki zwiększania masy ciała i niedostatecznej kontroli glikemii u pacjentów otrzymujących ETI, a także zainteresowanie chorych możliwością ograniczenia obciążenia związanego z insulinoterapią.

Program został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję bioetyczną. Wszyscy uczestnicy przed włączeniem podpisali świadomą zgodę. Obserwacja trwała 12 miesięcy.

Kwalifikacja pacjentów i dawkowanie semaglutydu

Ze względu na niewielką liczbę wcześniejszych publikacji dotyczących bezpieczeństwa agonistów receptora GLP-1 w mukowiscydozie autorzy przyjęli restrykcyjne zasady kwalifikowania pacjentów.

Kryteria włączenia

• potwierdzone rozpoznanie cukrzycy związanej z mukowiscydozą,
• wiek od 18 do 65 lat,
• stężenie HbA1c powyżej 7%,
• wskaźnik masy ciała wynoszący co najmniej około 20 kg/m²,
• gotowość do korzystania z systemu ciągłego monitorowania glikemii.

Kryteria te wskazują, że badanej interwencji nie traktowano jako terapii przeznaczonej dla wszystkich osób z CFRD. Program kierowano przede wszystkim do dorosłych pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną glikemią, u których nie występowała niedowaga zwiększająca ryzyko związane z dalszym zmniejszeniem apetytu lub masy ciała.

W programie nie przekraczano dawki 1 mg semaglutydu tygodniowo. Dotychczasowa insulinoterapia była kontynuowana, a jej dawkowanie dostosowywano do bieżących wyników monitorowania glikemii.

Znaczenie ciągłego monitorowania glikemii

Jednym z najważniejszych elementów programu było systematyczne monitorowanie pacjentów przez zespół wielodyscyplinarny. Uczestnicy korzystali z systemów CGM, co umożliwiało ocenę dobowych profili stężenia glukozy oraz modyfikowanie dawek insuliny.

Monitorowanie w tej populacji nie powinno ograniczać się wyłącznie do HbA1c. Konieczna jest również ocena masy ciała, przyjmowania pokarmów, stanu odżywienia, tolerancji ze strony przewodu pokarmowego, zapotrzebowania na insulinę oraz stanu układu oddechowego.

Najważniejsze wyniki programu

Do programu włączono 11 dorosłych osób z CFRD: 8 mężczyzn i 3 kobiety. Ośmiu uczestników przyjmowało semaglutyd przez pełne 12 miesięcy. Trzech pacjentów zakończyło terapię przed ukończeniem programu, dlatego odsetek wczesnego przerwania leczenia wyniósł 27%.

W momencie rozpoczęcia programu wszyscy uczestnicy otrzymywali insulinę. Większość stosowała schemat baza–bolus w postaci wielokrotnych wstrzyknięć w ciągu dnia, natomiast jedna osoba korzystała z pompy insulinowej. Średnia całkowita dobowa dawka insuliny wynosiła 24,5 jednostki.

W trakcie programu nie stosowano innych nieinsulinowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2. Ograniczało to liczbę czynników mogących wpływać na kontrolę glikemii, jednak brak grupy kontrolnej nadal uniemożliwia jednoznaczne przypisanie obserwowanych zmian wyłącznie semaglutydowi.

Według autorów większość uczestników dobrze tolerowała leczenie, a w zakresie kontroli glikemii obserwowano poprawę o znaczeniu klinicznym. Nie stwierdzono jednocześnie pogorszenia czynności płuc.

Na podstawie dostępnych informacji nie można ustalić, czy poprawa obejmowała przede wszystkim HbA1c, czas w zakresie docelowym, zmniejszenie wahań glikemii, redukcję dawki insuliny czy kilka tych parametrów jednocześnie.

Znaczenie kliniczne dla diabetologów i zespołów leczenia mukowiscydozy

Program dostarcza wstępnych informacji, że semaglutyd może być wprowadzany u niektórych dorosłych osób z CFRD, jeżeli leczenie prowadzi doświadczony zespół diabetologiczny współpracujący z ośrodkiem mukowiscydozy. Nie stanowi to jednak argumentu za rutynowym stosowaniem agonistów receptora GLP-1 u wszystkich pacjentów.

Potencjalnymi kandydatami do takiego leczenia mogą być osoby z podwyższonym wskaźnikiem masy ciała, cechami insulinooporności oraz niedostateczną kontrolą glikemii mimo odpowiednio prowadzonej insulinoterapii. Niezbędne pozostaje uwzględnienie indywidualnego stanu odżywienia, historii zmian masy ciała, funkcjonowania przewodu pokarmowego, czynności płuc i zdolności pacjenta do regularnego monitorowania glikemii.

Istotnym sygnałem wymagającym dalszej analizy jest fakt, że mimo restrykcyjnych kryteriów kwalifikacji 27% uczestników zakończyło stosowanie semaglutydu przed upływem 12 miesięcy. Dostępny podgląd publikacji nie podaje szczegółowych przyczyn każdego przypadku przerwania terapii.

Ograniczenia danych i dalsze kierunki badań

Program miał charakter pilotażowy i objął jedynie 11 uczestników. Nie zastosowano randomizacji ani grupy kontrolnej otrzymującej wyłącznie insulinoterapię. Badanie nie pozwala zatem rozstrzygnąć, czy obserwowana poprawa wynikała wyłącznie z działania semaglutydu, czy częściowo również z intensywniejszego monitorowania, częstszych kontaktów z zespołem i modyfikacji insulinoterapii.

Mała liczebność próby uniemożliwia wiarygodną ocenę częstości mniej powszechnych działań niepożądanych. Nie pozwala także ustalić, które cechy kliniczne najlepiej przewidują dobrą odpowiedź na leczenie albo zwiększone ryzyko jego przerwania.

Potrzebne są większe badania prospektywne, najlepiej obejmujące grupę porównawczą i szczegółowo zdefiniowane punkty końcowe. Powinny one uwzględniać nie tylko HbA1c, lecz także czas w zakresie docelowym, czas poniżej zakresu docelowego, zmienność glikemii, dawkę insuliny, masę i skład ciała, parametry spirometryczne, częstość zaostrzeń płucnych oraz jakość życia.

Wnioski

Wraz z wydłużaniem życia osób z mukowiscydozą i coraz powszechniejszym stosowaniem modulatorów CFTR zmieniają się potrzeby dotyczące leczenia cukrzycy związanej z mukowiscydozą. Coraz częściej poza niedoborem insuliny należy uwzględniać nadwagę, otyłość, insulinooporność i długoterminowe ryzyko kardiometaboliczne.

Opisany program wskazuje, że semaglutyd może być potencjalnym uzupełnieniem insulinoterapii u starannie wybranych dorosłych pacjentów z CFRD, zwłaszcza przy podwyższonym BMI i niedostatecznej kontroli glikemii. Większość uczestników ukończyła 12-miesięczną terapię, a autorzy odnotowali poprawę kontroli glikemii bez pogorszenia czynności płuc.

Jednocześnie 27-procentowy odsetek wczesnego przerwania leczenia oraz bardzo mała liczebność grupy nakazują zachować ostrożność. Na obecnym etapie agonistów receptora GLP-1 nie można uznać za rutynową alternatywę dla insuliny w CFRD.

Źródło: Canadian Journal of Diabetes, Glucagon-like Peptide-1 Receptor Agonist Therapy in Cystic Fibrosis–Related Diabetes: Insights From a Pilot Implementation Program.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcjd.2026.06.001